La sindrome di Cornelia de Lange: cos’è e cosa si può fare

Angelo Selicorni, direttore dell’Unita’ operativa complessa di Pediatria dell’Asst Lariana di Como

Milena Mariani , UOC Pediatria Presidio S. Fermo, ASST Lariana, Como

La causa genetica della sindrome di Cornelia de Lange è identificabile nel 75-80% dei casi. I geni coinvolti codificano per proteine appartenenti al complesso delle coesine: il gene più frequentemente mutato è il gene NIPBL, seguito in ordine di frequenza dal gene SMC1A. Negli ultimi anni sono state descritte mutazioni a carico di altri 3 geni appartenenti al complesso delle coesine, SMC3, HDAC8, RAD21. Ancora più recentemente  è stato correlato al fenotipo de Lange anche il gene ANKRD11, tipicamente associato ad un’altra condizione nota come sindrome KBG, che presenta alcune caratteristiche sovrapponibili alla Cornelia de Lange.

Alcuni individui presentano un “mosaicismo somatico”, situazione particolare in cui l’alterazione genetica non è presente in tutti i tessuti dell’individuo in maniera omogenea. Esiste infine la possibilità che pazienti con fenotipo de Lange possano essere portatori di riarrangiamenti coinvolgenti le regioni cromosomiche in cui i diversi geni malattia sono localizzati.

I geni NIPBL, SMC3, RAD21 e ANKRD11 sono localizzati sui cromosomi 5, 3, 8 e 16 rispettivamente (autosomi)  e hanno pertanto trasmissione autosomica dominante, che vuol dire che un individuo affetto ha un rischio del 50% di trasmettere la mutazione alla prole. I geni SMC1A e HDAC8 sono invece localizzati sul cromosoma X (quindi potenzialmente trasmessi da mamma portatrice sana a figlio maschio affetto) anche se sono descritte femmine  affette con mutazione di uno di questi due geni.

Il mosaicismo somatico è per definizione non ereditario in quanto l’errore genetico avviene post-concepimento, nelle prime fasi di vita embrionaria. Per quanto concerne infine i riarrangiamenti è necessario verificare che non siano ereditati da un genitore portatore di un riarrangiamento in forma bilanciata.

Nella maggior parte dei casi si tratta comunque di mutazioni insorte in maniera del tutto casuale nell’individuo affetto. Per le forme a trasmissione autosomica dominante il rischio di ricorrenza per una coppia di genitori sani è quindi basso ma lievemente superiore rispetto alla popolazione generale (1% circa) per un particolare meccanismo biologico noto come” mosaicismo germinale” attraverso cui un individuo con assetto genetico normale potrebbe avere una doppia popolazione di cellule a livello gonadico: una con assetto genetico normale ed una con la mutazione riscontrata nel figlio affetto.  Per le forme X-linked, nell’ipotesi in cui la mamma fosse realmente portatrice sana, ha un rischio del 50% di trasmettere l’X con l’alterazione alla prole. E’ dunque utile, prima di affrontare una nuova gravidanza, effettuare una consulenza genetica specifica.

COME STANNO NORMALMENTE I BAMBINI CON QUESTA CONDIZIONE

La sindrome di Cornelia de Lange è caratterizzata da un’ampia variabilità di espressione clinica da forme più lievi (mild circa il 20-30%)  a forme più severe che rientrano in quello che viene definito Spettro Cornelia de Lange, in accordo con l’ultima consensus internazionale del 2018.  Non è possibile definire in modo rigoroso una correlazione  tra difetto genetico e quadro clinico tant’è che  soggetti con mutazione genetica identica possano differire anche significativamente tra di loro sul piano clinico. In termini generali, però, i pazienti con il quadro più “classico” hanno frequentemente mutazioni troncanti del gene NIPBL

La diagnosi di sindrome di Cornelia De Lange nella sua manifestazione classica è solitamente posta nei primi giorni/settimane di vita per la presenza di caratteristiche peculiari del volto associate o meno ad anomalie a carico degli arti e ritardo di crescita. Il ritardo di crescita è spesso riconoscibile anche in epoca prenatale e riguarda tutti i parametri auxologici. La velocità di crescita è simile a quella della popolazione generale fino alla pubertà quando si assiste a una riduzione a valori inferiori. Il peso è significativamente ridotto rispetto a quello della popolazione generale fino all’adolescenza quando si assiste, in alcuni pazienti, ad una inversione di tendenza tanto che addirittura il 15% dei soggetti arriva ad avere valori di peso nel range del sovrappeso o della franca obesità. Per il monitoraggio della  crescita  sono disponibili curve specifiche.

Il ritardo di sviluppo psicomotorio e della successiva disabilità intellettiva delle persone con CdLS è di entità variabile; la maggioranza dei pazienti è affetto da ritardo di grado medio/medio-grave ma  il 20-30% dei pazienti mostra una espressione lieve (fenotipo mild) con prognosi decisamente più favorevole. L’area più significativamente compromessa è quella del linguaggio verbale nonostante la loro capacità di comprensione sia di gran lunga superiore. Spesso la difficoltà di esprimersi può essere causa di disturbi comportamentali come manifestazione di frustrazione.

Le malformazioni maggiori rilevabili in epoca prenatale o alla nascita rappresentano un elemento condizionante la qualità e l’aspettativa di vita. Le malformazioni maggiori possono interessare qualsiasi distretto corporeo: cardiopatie congenite (25-30%), malformazioni renali e delle vie urinarie (12-40%), anomalie genitali (33%), malformazioni gastrointestinali, malformazioni Sistema Nervoso Centrale, malformazioni oculari, palatoschisi (20 %).

Superati i primi due anni di vita, in cui le cause prevalenti di mortalità sono riferite alla presenza di gravi malformazioni congenite cardiache o diaframmatiche, le situazioni cliniche che pregiudicano l’aspettativa di vita sono le polmoniti ab ingestis e le complicanze gastrointestinali come il volvolo e l’occlusione intestinale spesso favorite da una condizione di malrotazione intestinale.  A differenza di ciò che è stato ipotizzato per anni la sopravvivenza dei pazienti con CdLS non è per definizione ridotta. Sono infatti ben noti pazienti che hanno raggiunto l’età giovane adulta. Il miglioramento della qualità dei percorsi assistenziali è sicuramente alla base di questo fenomeno.

A COSA STARE ATTENTI

La complicanza medica più frequente e importante è costituita dal reflusso gastroesofageo che interessa una percentuale variabile di pazienti, dal 70 al 90%. Questo disturbo può presentarsi fin dai primi mesi di vita e spesso i sintomi di presentazione sono atipici e non sempre di facile inquadramento: rifiuto del cibo, agitazione notturna, infezioni delle alte e delle basse vie respiratorie, broncospasmo ricorrente, iperattività, autoaggressività sono alcuni tra i sintomi che dovrebbero far sospettare la presenza di un quadro di reflusso. Questa complicanza va trattata in modo aggressivo con terapia medica e/o con trattamento chirurgico

Un’altra problematica insidiosa potenzialmente presente in questi pazienti è la  malrotazione intestinale ( posizione anomala dell’intestino all’interno dell’addome) che può predisporre alla formazione di una temibile occlusione intestinale ( volvolo). Le ultime linee guida internazionali non impongono l’esecuzione di uno screening radiologico per verificare la presenza o meno di tale anomalia anatomica lasciando al medico e alla famiglia la decisione. L’indice di sospetto per la presenza di un volvolo intestinale deve però essere molto alto (vomito, dolore addominale, agitazione del bambino ecc.)

Come in tutti i bambini con disabilità anche le persone con  CdLS possono avere fonti di dolore misconosciuto quali problemi dentali, infezioni vescicali e delle vie respiratorie superiori (che includono otiti e sinusiti), reflusso gastro-esofageo e/o anomalie delle anche (necrosi avascolare della testa femorale). Le loro difficoltà di espressione verbale possono ostacolare una corretta comunicazione del problema da parte del bambino; ecco che quindi la presenza di dolore non riconosciuto e trattato può essere causa di gravi problemi comportamentali.

Importante verificare la soglia uditiva. Nel 20% dei pazienti viene infatti identificato un quadro di ipoacusia neurosensoriale; molto più frequente è però la presenza di otite media effusiva con ipoacusia trasmissiva associata che condiziona negativamente lo sviluppo dell’area del linguaggio.

I pazienti con CdLS presentano frequentemente deficit rifrattivi (miopia grave) e blefariti croniche. Utile quindi prevedere un follow-up oculistico.

L’epilessia è una problematica presente nel 20% dei pazienti con CdLS. Non è noto un pattern EEG caratteristico. Le crisi risultano generalmente ben controllate dalla terapia medica. In assenza di crisi non è necessario eseguire EEG periodici.

Viene segnalata una significativa prevalenza di problematiche del sonno caratterizzate da frequenti risvegli notturni, spesso secondari a RGE misconosciuto, scarsa necessità di sonno (fino a 2-4 ore per notte) e notevole capacità di resistenza a lunghi periodi senza dormire.

COSA SI PUO’ FARE  

E’ importante monitorare l’andamento di crescita sulle curve specifiche per la condizione.

In caso di segni o sintomi riferibili a reflusso gastro-esofageo utile terapia con inibitori di pompa protonica e/o trattamento chirurgico.

In caso di problematiche del sonno può essere di ausilio la somministrazione di melatonina che favorisce l’induzione del sonno.

E’ in ogni caso indispensabile l’esecuzione di un attento follow-up medico che monitorizzi tutte le possibili complicanze cliniche sopra elencate

L’aspetto più rilevante del trattamento è però rappresentato dal percorso abilitativo che il bambino dovrà seguire. Come detto la gravità della compromissione è variabile per cui il percorso deve essere certamente personalizzato. L’aspetto su cui porre maggiore attenzione è rappresentato dalle difficoltà comunicative, anche queste assai variabili, ma in ogni caso costantemente presenti. In quest’ottica l’esclusione e/o il trattamento di problematiche uditive associate è cruciale. L’esperienza accumulata ci insegna che è indispensabile fornire precocemente al bambino un canale comunicativo; in questo senso vi sono esperienze molto positive con la Comunicazione Aumentativa Alternativa (CAA). L’associazione Genitori Italiana ha prodotto un’ importante guida per i genitori e il personale riabilitativo per indirizzare il percorso età per età e in base alla gravità del quadro clinico (Forma classica o lieve)