Sindrome di Cornelia de Lange

Angelo Selicorni, direttore dell’Unita’ operativa complessa di Pediatria dell’Asst Lariana di Como

Milena Mariani , UOC Pediatria Presidio S. Fermo, ASST Lariana, Como

La Sindrome di Cornelia de Lange (CdLS) è una malattia genetica rara soggetta ad estrema variabilità clinica per cui, in accordo con la consensus intenazionale del 2018, sarebbe più corretto parlare di spettro CdLS.

Lo spettro CdLS è stato associato ad alterazioni molecolari che interessano geni coinvolti nella regolazione della cromatina, più comunemente geni coinvolti nel complesso delle coesine. Anche se il meccanismo patogenetico nella CdLS attualmente non è completamente compreso, il coinvolgimento diretto delle coesine nella regolazione dell’espressione genica è ritenuto essere di importanza cruciale.

Le coesine sono un complesso proteico altamente conservato e dinamico, finemente regolato nelle varie fasi del ciclo cellulare.  Le proteine del complesso coesinico inoltre svolgono funzioni molto importanti che esulano dalla regolazione della segregazione cromosomica durante la mitosi e che riguardano la riparazione del DNA e, soprattutto, la regolazione dell’espressione genica durante e dopo lo sviluppo.

La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1933 dalla pediatra olandese Cornelia de Lange e ridefinita con maggior precisione in lavori successivi.

L’incidenza esatta della sindrome non è chiara. I dati pubblicati in letteratura non sono infatti concordi: essi segnalano un’incidenza compresa tra 1/10.000 nati, secondo lavori più datati, a 1/20.000-1/40.000, secondo lavori più recenti.

PERCHE’ IL PEDIATRA PUO’ SOSPETTARLA? 

La diagnosi di sindrome di Cornelia De Lange nella sua manifestazione classica è solitamente posta nei primi giorni/settimane di vita per la presenza di caratteristiche peculiari del volto associate o meno ad anomalie a carico degli arti e ritardo di crescita.

CRITERI CLINICI DI DIAGNOSI

I dismorfismi del volto sono sicuramente l’aspetto  più specifico di questi pazienti: impianto basso anteriore e posteriore dei capelli, spesso associato a peluria frontale, sopracciglia arcuate, quasi disegnate, che si uniscono a livello della linea mediana (sinofria), ciglia lunghe e folte, naso piccolo, con punta triangolare e narici anteverse, filtro lungo e appiattito, labbra sottili, con commissure rivolte verso il basso e mento piccolo.

L’irsutismo  diffuso o localizzato a livello della regione dorso-lombare e degli avambracci è una caratteristica frequente e spesso si associa alla presenza di areole mammarie piccole e cute marezzata. In alcuni pazienti queste caratteristiche possono farsi via via più evidenti con l’età, in altri i tratti dismorfici possono non essere così francamente evidenti.

Mani e piedi dei soggetti con CdLS sono peculiari, solitamente piccoli con particolare coinvolgimento del 1° e del 5° raggio; in circa un terzo dei pazienti sono presenti difetti malformativi, che coinvolgono quasi sempre gli arti superiori e variano dall’assenza di una o più dita (solitamente a carico dei raggi di derivazione ulnare) all’ assenza completa della mano e di parte delle braccia. Talvolta può essere presente un impedimento funzionale ai movimenti di flesso-estensione del gomito e prono-supinazione dell’avambraccio per ipoplasia del capitello radiale.

Il ritardo di crescita è spesso riconoscibile anche in epoca prenatale e riguarda tutti i parametri auxologici ma in particolare il peso.

Le malformazioni maggiori possono interessare qualsiasi distretto corporeo.

La Consensus internazionale del 2018 ha sviluppato dei criteri diagnostici condivisi sulla base di un sistema a punteggio per definire l’appartenenza o meno di individuo CdLS al fenotipo classico: un punteggio ≥11 è indicativo di CdLS classica se sono presenti almeno tre caratteristiche cardinali; un punteggio di 9-10 è indicativo di CdLS non classica se sono presenti almeno due caratteristiche cardinali; un punteggio ≥4 è sufficiente per giustificare l’esecuzione del test molecolare per CdLS se è presente almeno una caratteristica cardinale; un punteggio <4  è insufficiente per indicare l’esecuzione di tale test.

In presenza di un punteggio ≥11 è possibile porre diagnosi di CdLS, indipendentemente dall’identificazione di una variante patogenetica in uno dei geni noti associati a CdLS.

COME CONFERMARLA

In presenza di una diagnosi clinica convincente possono essere eseguite le indagini genetiche necessarie per cercare di ottenere una conferma molecolare. La negatività dei test genetici non modifica la diagnosi, se questa soddisfa i criteri diagnostici clinici.

L’utilizzo di tecniche di sequenziamento di pannelli di geni è l’approccio attualmente più efficace per rilevare varianti causative nei geni conosciuti come causativi per CdLS. Il primo test genetico da eseguire in un soggetto con sospetta CdLS dovrebbe essere un pannello contenente almeno i sette geni noti per CdLS (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8, ANKRD11, BRD4). Molti laboratori diagnostici includono diversi geni addizionali che possono causare fenotipi simili alla CdLS, come CREBBP ed EP300.

Tuttavia la disponibilità di tecnologie basate su Next Generation Sequencing che permettono il sequenziamento di pannelli di geni varia ampiamente nei diversi Paesi dove possono esistere anche vincoli finanziari sulla base dei quali può essere necessario utilizzare approcci molecolari diversi. Se l’analisi di pannelli di geni non è disponibile, in un individuo con fenotipo classico il sequenziamento Sanger del gene NIPBL dovrebbe essere il primo test molecolare da proporre. Per gli individui con fenotipi non-classici la valutazione molto attenta del fenotipo può permettere a clinici esperti di definire la sequenza con cui analizzare i possibili geni causativi.

Se tali indagini risultano negative, dovrebbe essere considerata un’analisi volta a ricercare uno stato di mosaicismo, preferibilmente usando fibroblasti non coltivati, oppure cellule buccali o cellule epiteliali vescicali. Se anche questa analisi risultasse negativa dovrebbe essere considerato l’utilizzo di una tecnica che consenta di identificare delezioni/duplicazioni intrageniche di NIPBL, come l’MLPA.

COMPLICANZE MAGGIORI

La complicanza medica più frequente ed importante è costituita dal reflusso gastroesofageo che interessa una percentuale variabile di pazienti, dal 70 al 90%. Questo disturbo può presentarsi fin dai primi mesi di vita e spesso i sintomi di presentazione sono atipici e non sempre di facile inquadramento: disfagia, rifiuto del cibo, agitazione notturna, infezioni delle alte e delle basse vie respiratorie, broncospasmo ricorrente, iperattività, autoaggressività sono alcuni tra i sintomi che dovrebbero far sospettare la presenza di un quadro di reflusso.

Il trattamento si avvale dell’utilizzo di inibitori di pompa protonica, ma non raramente  è necessario ricorrere ad un intervento di plastica anti-reflusso. I pazienti con  CdLS hanno inoltre un rischio aumentato di sviluppare metaplasia esofagea (Esofago di Barret) in età precoce rispetto alla popolazione generale.

Nel 20% dei pazienti viene identificato un quadro di ipoacusia neurosensoriale; molto più frequente è però la presenza di otite media effusiva con ipoacusia trasmissiva associata che condiziona negativamente lo sviluppo dell’area del linguaggio.

I pazienti con CdLS presentano frequentemente deficit rifrattivi (miopia grave) e blefariti croniche.

L’epilessia è una problematica presente nel 20% dei pazienti con CdLS. Non è noto un pattern EEG peculiare. Le crisi risultano generalmente ben controllate dalla terapia medica ad eccezione dei pazienti con mutazione del gene SMC1A

Oltre al quadro malformativo degli arti superiori già descritto, dal punto di vista ortopedico si possono riscontrare nel corso degli anni disturbi funzionali a carico della colonna (cifo-scoliosi) e a carico dell’articolazione coxo-femorale (necrosi avascolare della testa femorale). Quest’ultima sede deve essere tenuta presente come possibile origine dei quadri di dolore misconosciuto.

Due recenti studi discutono la possibilità che i bambini con CdLS abbiano un rischio lievemente aumentato di sviluppare porpora trombocitopenica idiopatica.

In una recente indagine su una quarantina di soggetti affetti è stato inoltre dimostrato un deficit immunologico consistente in una significativa diminuzione del numero di cellule T con conseguenti infezioni ricorrenti per lo più a carico delle vie respiratorie. Tali dati non sono stati però confermati da successivi studi.

Inoltre, viene segnalata una significativa prevalenza di problematiche del sonno caratterizzate da frequenti risvegli notturni, spesso secondari a RGE misconosciuto, scarsa necessità di sonno (fino a 2-4 ore per notte) e notevole capacità di resistenza a lunghi periodi senza dormire.

Come in tutti i soggetti con disabilità intellettiva sono inoltre da tenere presente i problemi di scarsa igiene orale e i fenomeni di malocclusione dentale.

PROGNOSI

Superati i primi due anni di vita, in cui le cause prevalenti di mortalità sono riferite alla presenza di gravi malformazioni congenite cardiache o diaframmatiche, le situazioni cliniche responsabili della maggior parte dei decessi sono le polmoniti ab ingestis e le complicanze gastrointestinali come il volvolo e l’occlusione intestinale spesso favorite da una condizione di malrotazione intestinale.

A differenza di ciò che è stato ipotizzato per anni la sopravvivenza dei pazienti con CdLS non è per definizione ridotta in modo significativo. Sono infatti ben noti pazienti che hanno raggiunto l’età adulta. Il miglioramento della qualità dei percorsi assistenziali è sicuramente alla base di questo fenomeno.