Immunoterapia e cancro: dal miraggio alla realtà

Articolo pubblicato su Pediatria – numero 9 –settembre 2020 – pag. 16-17

di Arcangelo Prete e Andrea Pession

L’immunoncologia (I) è un’area di studio in continua evoluzione sviluppata partendo dalle scoperte del patologo tedesco Rudolf Virchow (1821- 1902) che, nel 1863, dimostra la presenza di un infiltrato leucocitario nei tessuti tumorali e ipotizza un legame fra infiammazione e cancro. Oggi è noto che l’infiammazione è una componente essenziale del cancro che ne facilita la crescita e la proliferazione.

L’incapacità del sistema immunitario (SI) di esercitare un’attività di contrasto verso le cellule neoplastiche (CN) è apparsa, per molti anni, un ostacolo insormontabile in quanto queste, nella quasi totalità dei casi, si rendono invisibili ai sistemi di difesa dell’organismo.

L’immunoterapia oncologica (IO) riveste interesse perché:

  1. la risposta immunitaria può attaccare singole CN, quiescenti e metastatiche;
  2. non agendo direttamente sulle CN in moltiplicazione, non determina la selezione di ceppi cellulari resistenti;
  3. agendo sul SI, non determinano effetti benefici in tempi rapidi;
  4. è possibile personalizzarla;
  5. può prevenire la comparsa di recidive grazie al meccanismo della memoria immunologica;
  6. può essere associata ad altre terapie oncologiche (chemio e radioterapia, terapie target);
  7. presenta effetti collaterali più contenuti, anche se talora rilevanti, rispetto alla chemioterapia.

Tuttavia, se da una parte è in grado di ottenere risultati sorprendenti, in altri casi non risulta efficace. L’IO rappresenta, di conseguenza, “la quinta strada” nella cura dei tumori dopo chirurgia, chemioterapia, radioterapia e terapie biologiche a bersaglio molecolare (terapie target).

Le tappe dell’immunoncologia e dell’immunoterapia oncologica

L’inizio della storia dell’I risale, probabilmente, alla fine del 1700 con la sperimentazione del vaccino contro il vaiolo da parte di Edward Jenner, e con William Hewson, che descrive per la prima volta i linfociti che solo nel 1958-1960 verranno riconosciuti responsabili delle reazioni immunologiche dell’organismo. Tuttavia è solo con Louis Pasteur, che si giunge ad una definizione scientifica dell’immunità.

Agli inizi del 1900 Ilja Metchnikoff e Paul Ehrlich, scoprono i fagociti (neutrofili, macrofagi, cellule dendritiche), come elementi cellulari dell’immunità innata e l’esistenza di anticorpi (Ab) in grado di attaccare i tumori.

Nel 1957 Frank Macfarlane Burnet e Lewis Thomas, formulano la teoria della “immunosorveglianza”, o delle “tre E”: Elimination (eliminazione da parte del sistema immunitario di cellule che si riproducono in maniera incontrollata), Equilibrium (il sistema immunitario mantiene ancora il controllo dei fenomeni), Escape (il tumore ha il sopravvento, blocca e sovverte le risposte immunitarie).

Negli anni ’70 del ’900 Donald Morton, descrive una regressione tumorale utilizzando il BCG (Bacillo di Calmette-Guérin); Lloyd John Old, sviluppa la prima immunoterapia nei tumori della vescica con instillazioni endovescicali di BCG; Christiane Nüsslein- Volhard scopre i recettori TLR (Toll-like receptors), localizzati sulle cellule dendritiche, e spiega come viene attivata l’immunità specifica attraverso le cellule T e B; Gerald Edelman e Rodney Porter definiscono l’esatta struttura chimica degli Ab, e Rolf Martin Zinkernagel, scopre la modalità con cui il SI distingue se stesso (self), attraverso il “complesso maggiore di istocompatibilità” (MHC); Ralph Steinman, comprende la funzione delle cellule dendritiche, specializzate nella cattura e presentazione dell’antigene; Ronald Herberman ed Eva Klein, scoprono i linfociti Natural Killer (NK), in grado di uccidere “naturalmente” le cellule tumorali; George KÖhler e César Milstein, riescono a produrre Ab fra loro identici e dotati di specificità predefinita. Sono gli Ab monoclonali (AbM), indispensabili nella ricerca oncologica in ambito clinico e terapeutico.

Si apre così la strada alla Precision Medicine e alle Target Therapy. Molti dei nuovi farmaci antitumorali sono oggi AbM.

Greg Winter, utilizza anticorpi ottenuti nei ratti e frammenti di anticorpi umani (anticorpi umanizzati), per essere riconosciuti come self dal SI.

Negli anni ’80 Ronald Schwarz osserva che per attivare il SI e riconoscere le CN sono necessarie sostanze stimolatorie/costimolatorie; Pierre Golstein scopre la proteina CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4) e James P. Allison, scopre che CTLA-4 è una molecola regolatoria negativa, un freno (checkpoint) del SI che quando si unisce con il ligando B7, presente sulle CN, è in grado di inibire l’azione dei linfociti T e bloccarne l’attività nei confronti delle CN. L’uso di Ab anti CTLA-4 determinando regressione tumorale per riattivazione dei linfociti T e blocco del checkpoint immunitario, diventa un approccio innovativo nella cura dei tumori.

È questo il vero inizio della immunoterapia oncologica.

Negli ultimi anni sono stati scoperti una decina di checkpoint diversi da CTLA-4, fra cui nel 1992, il recettore di morte programmata PD-1/PD-L1, in grado di inibire l’attività delle cellule T. Il suo ligando PD-L1 può essere espresso sulle CN e la sua presenza permette di selezionare i pazienti che possono rispondere agli anticorpi inibitori di PD1, PD-L1.

Acquisizioni recenti

Dopo il 2010 si è registrato un forte impulso alle cure immunoncologiche per i tumori, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule; nel carcinoma renale con gli inibitori di VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor), mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) e dei recettori delle tirosin-chinasi (RTK), coinvolti nella crescita, nella neoangiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro; nel melanoma.

Nel 2017 la Food and Drug Administration (FDA), approva la prima terapia genica per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria o recidivata, in pazienti pediatrici e in giovani adulti. Il composto tisagenlecleucel è un recettore antigenico chimerico (CAR-T) che utilizza le cellule del sistema immunitario del paziente, geneticamente modificate con un recettore che ha per target l’antigene CD19 espresso sulla superficie delle CN, e curare la propria neoplasia. Il trattamento, tuttavia, è associato a marcati effetti collaterali.

L’immunoterapia oncologica ha rivoluzionato la terapia del cancro e gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno determinato tassi di risposte durature in alcuni dei tumori di più difficile trattamento. Tuttavia sono ancora numerosi i pazienti che non rispondono a queste terapie ed esistono potenziali effetti avversi e molto resta da fare per migliorare la selezione dei pazienti, ridurre la tossicità e i costi associati a queste terapie.

 

Clicca qui per leggere la rivista completa