Sindrome di Smith-Magenis

Giuseppe Zampino

Roberta Onesimo

Chiara Leoni

Valentina Giorgio

Centro Malattie Rare e Difetti Congeniti – Pediatria

Paolo Mariotti

Neuropsichiatria Infantile

Dipartimento della Salute della Donna, del Bambino e di Sanità Pubblica

Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli” IRCCS, Roma

La Sindrome di Smith-Magenis (SMS) è una malattia genetica sporadica dominante causata da aploinsufficenza del gene RAI1 (Retinoic Acid-Induced 1), che sembra essere responsabile della maggior parte delle caratteristiche fenotipiche proprie della condizione sindromica.

La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1986 da Anne Smith e ridefinita con maggior precisione in lavori successivi.

La prevalenza segnalata è di 1:25000, dato che sembra essere sottostimato. L’ipotesi più realistica definisce una prevalenza pari a 1:15000, con un rapporto maschi e femmine pari a 1:1. Ad oggi sono noti più di 500 pazienti affetti in tutto il mondo, appartenenti ad etnie differenti.

PERCHE’ IL PEDIATRA PUO’ SOSPETTARLA?

La presenza di disturbo del sonno e del comportamento che complicano la gestione familiare e quella di comunità devono sempre indurre il pediatra a sospettare la sindrome di Smith Magenis.

La gravità del disturbo del sonno varia da soggetto a soggetto e con l’età, ma è una caratteristica spesso sfumata durante l’infanzia, epoca della vita in cui la produzione di melatonina è massima. 

Il disturbo del sonno è caratterizzato da cicli di sonno frammentati e accorciati con frequenti risvegli notturni accompagnati da un’eccessiva sonnolenza diurna. Alla base di tale disturbo sembra esserci l’alterazione del ritmo circadiano della melatonina, che risulterebbe invertito (picco diurno e bassi livelli notturni).

Il disturbo ha gravità tale da richiedere spesso un trattamento farmacologico, che difficilmente risulta completamente risolutivo in termini di efficacia o di tempo. La migliore risposta terapeutica è stata dimostrata per l’associazione melatonina (da somministrare la sera per compensare la scarsa produzione endogena) e acebutololo (da somministrare al mattino per sopprimere la produzione diurna di melatonina).

Il disturbo del comportamento non è di solito riscontrato prima dei 18 mesi rendendo la diagnosi difficilmente clinicamente ipotizzabile prima di questa epoca.

Il fenotipo comportamentale, che comprende stereotipie e comportamenti disadattivi e autolesionisti, è soggetto a un continuo cambiamento dall’infanzia fino all’età adulta. Tali comportamenti includono frequenti esplosioni di temperamento, ricerca di attenzione (soprattutto degli adulti), impulsività, disobbedienza, aggressività, autolesionismo.

CRITERI CLINICI DI DIAGNOSI

Le principali caratteristiche cliniche distintive comprendono dismorfismi craniofacciali, disturbo del sonno e del comportamento, obesità ad esordio precoce associata spesso ad iperfagia, bassa statura. La disabilità intellettiva di grado variabile e il disturbo del linguaggio sono segni costanti, associati in misura variabile ad ipercinesia, disturbi dell’attenzione, autolesionismo.

Altri possibili segni clinici sono la voce roca e profonda, le cardiopatie congenite, le anomalie renali, otorinolaringoiatriche e oftalmologiche, la scoliosi, la neuropatia periferica, l’immunodeficit, l’epilessia.

L’aspetto del viso è caratterizzato da una faccia ampia di forma quadrata, brachicefalia, fronte prominente, sinofria, fessure palpebrali lievemente in salita, occhi infossati, ponte nasale ampio, ipoplasia del terzo medio del massiccio facciale, micrognatia nell’infanzia che diventa prognatia con l’età e un aspetto caratteristico della bocca, con il vermiglio carnoso ed estroflesso del labbro superiore. Crescendo, l’aspetto del viso diventa più caratteristico e grossolano, con persistente ipoplasia del terzo medio del massiccio facciale, relativo prognatismo e sopracciglia folte con aspetto “pugilistico”. È stata segnalata un’aumentata frequenza di anomalie dentali, in particolare agenesia dei denti (soprattutto premolari) e taurodontismo.

La SMS ha un ampio grado di variabilità dello sviluppo cognitivo e adattativo, con la maggioranza dei soggetti che mostra una disabilità intellettiva di grado medio-moderato.

COME CONFERMARLA 

Il 90% dei soggetti affetti sa SMS presenta una microdelezione a carico del braccio corto del cromosoma 17 (17p11.2) di circa 3.5 – 4 Mb al cui interno è stata definita una regione critica di 650 Kb che rappresenta la minima regione deleta in grado di determinare l’insorgenza del fenotipo. Questa delezione può essere dimostrata mediante FISH o identificata con tecniche di array-CGH.

Il restante 10% circa dei pazienti presenta mutazione del gene RAI1 (Figura1).

Il mosaicismo germinale genitoriale sia per la delezione che per la mutazione è stimato essere pari al 3-5%.

La strategia da seguire per confermare la diagnosi di SMS è riportata di seguito.

  1. Array-CGH: dovrebbe essere eseguito come studio iniziale. Questo test consente di individuare tutte le delezioni 17p11.2 e individuerà anche i disturbi genomici fenotipicamente sovrapposti.
  2. Se esiste un forte sospetto clinico di SMS e l’Array-CGH è normale, può essere eseguita un’analisi di delezione/duplicazione specifico per il gene RAI1.
  3. Se le suddette analisi di delezione sono normali, deve essere considerato il sequenziamento di RAI1.

COMPLICANZE MAGGIORI

Nei primi mesi di vita possono essere presenti  difficoltà  di  suzione  e  deglutizione legate in gran parte alla presenza di ipotonia.  In  epoca  prescolare – scolare  le complicanze sono in genere legate alla comparsa di compulsione alimentare e l’obesità, può essere presente stipsi ostinata.

A partire dall’età prescolare e fino all’età adulta le complicanze maggiori sono legate al disturbo del comportamento.

 Segnalazioni in letteratura ed esperienza clinica inducono a pensare che vi sia una profonda connessione e diretta proporzionalità tra disturbo del sonno, del comportamento con influenze sul metabolismo e sullo sviluppo di obesità early onset.

PROGNOSI

La prognosi quod vitam dipende dal coinvolgimento di organi e apparati (cuore, reni…). Sono descritti casi in letteratura di soggetti ultra ottantenni.

Ad oggi, non esiste una terapia specifica e risolutiva, tuttavia, terapie riabilitative comportamentali ed educative avviate precocemente forniscono un valido supporto per il paziente e la famiglia e permettono di intervenire sui principali difetti di sviluppo.