Diabete Mellito Neonatale

 
Fabrizio Barbetti, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università di Roma Tor Vergata

Maurizio Delvecchio, UOC Malattie Metaboliche e Genetiche, Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Bari

Dario Iafusco, Centro Regionale di Diabetologia Pediatrica “G Stoppoloni”, Dipartimento della Donna, del Bambino e della Chirurgia Generale e Specialistica, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”

Riccardo Schiaffini, UOC Diabetologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Che cos’è il Diabete Mellito Neonatale e come si manifesta

Per Diabete Mellito Neonatale (DMN) intendiamo una forma di diabete con esordio entro i 6 mesi dalla nascita. Questo intervallo temporale è stato fissato in base al fatto che la quasi totalità dei casi con esordio così precoce è causata da un difetto genetico in un singolo gene (diabete monogenico) e non è associato a diabete tipo 1, di natura poligenica. Si distinguono due forme cliniche: il Diabete Mellito Neonatale Permanente (DMNP) ed il Diabete Mellito Neonatale Transitorio (DMNT); quest’ultimo ha la caratteristica di andare in remissione con una mediana di 3 mesi dall’esordio. I pazienti che abbiano avuto la diagnosi di DMNT possono ripresentare iperglicemia, più frequentemente durante l’adolescenza. Le mutazioni DMN possono essere dominanti, recessive o X-linked; inoltre circa un 50-70%  dei casi  di DMNT sono causati da aberrazioni del cromosoma 6 (6q24). Va menzionato che un gruppo di scrittura attualmente al lavoro per la stesura di una Consensus internazionale sul DMN consiglia di estendere l’indagine di una causa genetica a casi con esordio entro i 9 mesi dalla nascita, anche se questo comporta la possibilità di una certa sovrapposizione con casi di diabete tipo 1 ad esordio precoce. La ricerca di una causa genetica può estendersi nei casi con esordio entro i 18 mesi dalla nascita  e negativi per gli autoanticorpi associati al diabete tipo 1.

Il DMN può essere asintomatico o manifestarsi come iperglicemia persistente accertata oppure con iperglicemia severa e chetoacidosi anche molto grave. Si associa di solito a basso peso alla nascita.

Epidemiologia

Le cause genetiche di DMNP assommano ad oltre 30, ma nelle popolazioni a basso tasso di consanguineità 3 geni (KCNJ11, INS e ABCC8) sono responsabili di circa il 70% dei casi. In questi 3 geni le mutazioni sono generalmente dominanti, anche se sono stati identificati casi con mutazioni bialleliche in ABCC8 e INS. Il DMNT è causato da mutazioni eterozigoti di KCNJ11 e ABCC8 meno gravi di quelle che vengono riscontrate nella forma permanente o da aberrazioni del cromosoma 6. In Europa l’incidenza annua del DMN è di 1:100.000 nati vivi. Nelle popolazioni ad alto tasso di consanguineità le forme recessive, come ad esempio la Sindrome di Wolcott-Rallison (da mutazioni bialleliche di EIF2AK3) sono le più frequenti. Le forme recessive sono quasi sempre sindromiche, con rare eccezioni (mutazioni bialleliche di GCK e INS) spesso con patologie a carico del sistema nervoso centrale, dell’apparato cardiovascolare e con malassorbimento nei casi con agenesia o ipoplasia del pancreas. Nelle nazioni con elevata consanguineità l’incidenza per il solo DMNP può arrivare ad 1:20-25.000 nati vivi. Infine, una piccola percentuale di casi DMNP può essere causata da mutazioni in geni associati alla autoimmunità che danno luogo a forme sindromiche come, ma non solo, il gene FOXP3.

Diagnosi e terapia

La diagnosi clinica di DMN è affidata al criterio temporale di insorgenza dell’iperglicemia. Una difficoltà può essere rappresentata da forme fugaci (poche ore fino a 2-3 giorni) di modesta iperglicemia che può essere legata ad un basso peso alla nascita, a somministrazione endovenosa di soluzione glucosata od altre fonti di stress. In linea di massima, un’iperglicemia persistente e marcata, spesso associata a rallentamento della crescita, in assenza delle comuni cause neonatali di iperglicemia deve far sospettare la presenza di un diabete geneticamente determinato. La possibilità di una diagnosi differenziale può intervenire anche in neonati che siano portatori di mutazioni eterozigoti (e non bialleliche) di GCK che sono caratterizzati da glicemie poco al di sopra della normalità (115-130 mg/dl), ma non ingravescenti. Nella maggior parte dei casi è possibile osservare un basso peso alla nascita (neonato SGA), ma questa non è una regola assoluta (mutazioni INS). I casi sindromici indirizzano più facilmente ad una diagnosi clinica. La diagnosi finale è affidata alla conferma dell’esame genetico, fondamentale per indirizzare alla corretta terapia. L’identificazione di mutazioni causative nei due geni KCNJ11 e ABCC8 consente infatti di poter tentare con successo una terapia con ipoglicemizzanti orali della classe delle solfaniluree e di “svezzare” da insulina il paziente in una frazione dei casi superiore al 90%, con il raggiungimento di un controllo metabolico certamente migliore di quello ottenibile con la terapia insulinica. Inoltre è ormai assodato che la terapia con solfaniluree è efficace a lungo e che i pazienti seguiti per 10 anni ed oltre rispondono perfettamente senza alcun effetto indesiderato apprezzabile.  La terapia temporanea con solfaniluree può essere tentata anche in casi con DMNT da aberrazioni cromosomiche 6q24 all’esordio e nei casi con recidiva del diabete associato a difetti KCNJ11, ABCC8 e 6q24. Per tutti gli altri casi è necessaria la terapia insulinica multi-iniettiva e sono state utilizzate con successo le nuove tecnologie basate sui microinfusori di insulina ed i sensori cutanei della glicemia.

Le domande dei genitori e come rispondere

  1. D: Il diabete mellito neonatale di mio figlio è guaribile? R: Al momento attuale non esistono terapie in grado di guarire il DMN. Per alcuni sottotipi specifici (da mutazioni INS e GCK) sono in corso studi per sviluppare terapie basate sulla tecnologia delle cellule staminali indotte.
  2. D: Ho letto che le mutazioni in KCNJ11 o ABCC8 possono dare luogo a ritardo dello sviluppo motorio/intellettivo: è il caso di mio figlio ? R: Questo deve essere accertato mediante esami specialistici, ma sappiamo che alcuni aspetti di queste problematiche (ad esempio problemi di linguaggio o di scrittura) rispondono bene alle terapia con solfaniluree.
  3. D: Mio figlio potrà condurre una vita normale? R: Si, sia che si tratti di una forma transitoria che di una forma permanente. In entrambi i casi, potrà condurre una vita in salute.
  4. D: E’ colpa nostra se ha il diabete? Potevamo accorgercene prima della nascita e fare qualcosa? R: No. Il diabete neonatale molto spesso causato da mutazioni che insorgono spontaneamente nel neonato e non sono ereditate dai genitori. Si tratta di una patologia non prevenibile né diagnosticabile prima della nascita, a meno che uno dei 2 genitori non abbia la stessa condizione.
  5. D: E’ possibile che un giorno mio figlio possa dover tornare alla terapia insulinica per una perdita di efficacia delle solfaniluree come avviene, spesso, negli adulti? R: E’ difficile che ciò avvenga perché finora gli studi che hanno “misurato” la durata della terapia per 10 anni nei pazienti con mutazioni KCNJ11 e ABCC8 non sembrano mostrare questo fenomeno.

Caso clinico 1

Femmina, nata a 41 settimane di età gestazionale da gravidanza normo-decorsa, APGAR 8/9, SGA (2750 gr 5° C, 48 cm 10° C), per cui inizia monitoraggio glicemico. In seconda giornata, glicemia costantemente tra 135 e 195 mg/dl e glicosuria. Emogasanalisi: nella norma. Esami ematochimici di routine: nella norma. C-peptide 0.35 ng/ml (vn 0.5-3). Si pone diagnosi di DMN ed Inizia terapia endovenosa con soluzione fisiologica e insulina rapida. All’esame obiettivo si segnalano eczema della fronte, macroglossia ed ernia ombelicale.  A 15 giorni di vita esegue sequenziamento diretto dei geni del diabete monogenico risultato negativo e viene trasferita presso il centro di riferimento regionale dove inizia terapia con microinfusore di insulina (0.17 U/kg/die) e monitoraggio glicemico in continuo della glicemia con sistema integrato che interrompe l’erogazione di insulina in caso di ipoglicemia. A 40 giorni di vita,  si concorda con i genitori un tentativo di divezzamento dall’insulina e di iniziare terapia con glibenclamide. La paziente risponde bene e dopo 48 ore sospende completamente l’insulina ed è in terapia con 0.011 mg/kd/die di glibenclamide in gocce. Il compenso glicemico migliora progressivamente fino a poter sospendere il trattamento con ipoglicemizzante orale a 90 giorni di vita. In considerazione della transitorietà dell’iperglicemia esegue analisi molecolare in MLPA della regione 6q24 che mostra un difetto di metilazione confermando il sospetto diagnostico di diabete transitorio neonatale da difetto 6q24. La paziente ha sempre presentato una curva di crescita ai limiti alti della norma, con lunghezza di 70 cm (95° C) e peso di 10.5 kg (99° C) a 6 mesi di vita. A 13 mesi lunghezza 84 cm e peso 16.5 kg (entrambi > 99° C). A 13 mesi inizia restrizione dell’apporto calorico con contenimento dell’incremento ponderale. All’ultimo controllo (21 mesi) peso 16.5 kg e lunghezza 90 cm. Dopo la sospensione della terapia non ha presentato iperglicemie e l’emoglobina glicata è sempre stata < 6%. In occasione di malattie intercorrenti non ha presentato iperglicemie né chetonemia. Persiste macroglossia, l’esame obiettivo neurologico è adeguato all’età così come le tappe di sviluppo psicomotorio.

Caso clinico 2

Maschio, nato nel 2004, peso Kg 2,480, SGA; a 3 giorni di vita per approfondimento della poliuria e della grave disidratazione si pone diagnosi di diabete neonatale (glicemia 380 mg/dl). Pratica per 10 giorni terapia reidratante ed insulinica per via endovenosa; successivamente insulina per via sottocutanea alla dose di 0,48Unità/Kg/die. All’epoca l’utilizzo del microinfusore accoppiato al continuous glucose monitoring, oggi “gold standard” della terapia, non era ancora diffuso. Il controllo metabolico durante il trattamento insulinico è scarso con frequenti iper ed ipoglicemie ed HbA1c che aumenta da 8% (64 mmoli/moli) a 9% (75 mmoli/moli) e dopo 6 mesi a 10% (86 mmoli/moli) dopo 1 anno di trattamento. Il bambino presenta inoltre ritardo psicomotorio e l’esame neurologico praticato a 17 mesi mostra: ritardata acquisizione delle tappe psicomotorie, ipomotilità con ipotono soprattutto degli arti inferiori, non mantiene a lungo la posizione seduta, ha un ritardo nei passaggi posturali da seduto in posizione eretta con scarsa stabilità del bacino in posizione eretta sostenuta. A 17 mesi si identifica la mutazione KCNJ11/Val59Met “de novo” (non riscontrata nei genitori) che comporta la difettosa chiusura dei canali del potassio ATP-dipendenti delle beta cellule pancreatiche con assente secrezione insulinica e un’anomalia delle giunzioni neuromuscolari responsabile dell’ipotono generalizzato. Inizia la somministrazione per os di preparazione galenica di solfanilurea (glibenclamide 1 goccia = 0,25 mg) alla dose di 0,2 mg/Kg/die con progressiva riduzione della terapia insulinica fino alla sua sospensione dopo 8 giorni dalla prima dose di solfanilurea con glicemie nella norma. Dopo 2 mesi dall’inizio della terapia con glibenclamide si normalizza progressivamente anche il quadro neurologico con rapida acquisizione del tono muscolare e raggiungimento della deambulazione spontanea. Da allora il paziente è in terapia con sola glibenclamide con HbA1c sempre al di sotto del 6% (42 mmoli/moli), senza aver mai presentato crisi ipoglicemiche. La crescita staturale e le tappe puberali sono state nella norma. Si è osservato un lieve ritardo nello sviluppo psicomotorio ed il bambino ha avuto necessità, alle scuole medie, di insegnante di sostegno mentre sono state segnalate dai docenti note di eccessiva aggressività nei confronti dei coetanei. A tutt’oggi non presenta alcuna complicanza microvascolare (retinopatia = assenza di microaneurismi; nefropatia = assenza di microalbuminuria) e tutti gli annuali approfondimenti cardiovascolari sono risultati nella norma.  

Risorse digitali e per saperne di più

1) Massa O, et al. KCNJ11 activating mutations in Italian patients with permanent neonatal diabetes. Hum Mutat 25:22-27, 2005

2) Colombo C, et al. Seven mutations in the human insulin gene linked to permanent neonatal/infancy onset diabetes mellitus. J Clin Invest 118:2148-2156, 2008

3) Iafusco D, et al., Minimal incidence of neonatal/infancy onset diabetes in Italy is 1:90.000 live births. Acta Diabetol 49:405-408, 2012

4) Delvecchio M, et al., Monogenic diabetes accounts for 6.3% of cases referred to 15 pediatric diabetes centers during 2007 to 2012. J Clin Endocrinol Metab 102:1826-1834, 2017

5) Bowman P, Sulen A, Barbetti F, et al. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations:an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 6:637-646, 2018

6) Barbetti F, D’Annunzio G. Genetic causes and treatment of neonatal diabetes and early-onset diabetes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32:575-591, 2018