Approfondimento sulle obesità endocrine

Cosa sono, come si manifestano, le domande dei genitori, i casi clinici

Dott.ssa Maria Rosaria Licenziati: UOSD Centro Obesità e patologie endocrine correlate, Dipartimento di Neuroscienze, AORN Santobono-Pausilipon, Napoli

Prof.ssa Mariacarolina Salerno UOS Endocrinologia Pediatrica, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università di Napoli Federico II

Prof.ssa Giuliana Valerio: Dipartimento di Scienze Motorie e del Benessere, Università Parthenope di Napoli

Cosa sono e come si manifestano

Le obesità endocrine sono entità cliniche in cui la causa dell’eccessivo guadagno di peso è dovuta ad una specifica malattia del sistema endocrino, come ad esempio la sindrome o la malattia di Cushing e l’ipotiroidismo. Il sospetto clinico di obesità da causa endocrina insorge dopo un’attenta valutazione anamnestica, antropometrica e clinica. In questi casi, infatti, l’obesità si associa tipicamente ad alterazioni della crescita staturale e/o segni e/o sintomi specifici della patologia di base. In particolare, la presenza di incremento ponderale costante e/o rapido associato a rallentamento o arresto della velocità di crescita staturale e/o bassa statura e/o ritardo puberale deve sempre far sospettare una possibile eziologia da causa endocrina dell’obesità. In tutti questi casi la diagnosi eziologica è di estrema importanza, in quanto un tempestivo trattamento della patologia primitiva può consentire un miglioramento dell’eccesso ponderale ed una presa in carico precoce delle patologie associate.

Ipercortisolismo: Sindrome e Malattia di Cushing

Caratteri clinici e criteri diagnostici

La Sindrome e la Malattia di Cushing sono due condizioni cliniche caratterizzate da un’eccessiva produzione di cortisolo e di altri ormoni prodotti dalle ghiandole surrenali.

È fondamentale fare una distinzione fra Sindrome e Malattia di Cushing:

– La Sindrome di Cushing, definita anche come indipendente dall’ACTH, è caratterizzata da un’eccessiva produzione di ormoni surrenalici dovuta ad iperplasia o a tumori benigni o maligni delle ghiandole surrenali. In entrambi i casi, l’eccesso di cortisolo si può associare ad un eccesso di altri ormoni, come gli androgeni, che stimolano la comparsa di alcune caratteristiche maschili. Questa associazione, infatti, può combinare gli effetti del cortisolo con quelli degli androgeni, favorendo la comparsa di peluria prematura (pubarca prematuro) o eccessiva (irsutismo nella bambina o nell’adolescente). La forma più frequente di Sindrome di Cushing è quella iatrogena, causata dall’assunzione prolungata di cortisonici, appropriata come nel caso di malattie renali, reumatologiche, onco-ematologiche, bronco-pneumologiche ecc. o inappropriata se somministrati autonomamente da genitori inclini a dare cortisonici al bambino sia in forma orale, ma soprattutto sotto forma di preparati a base di creme, unguenti o lozioni.

– La Malattia di Cushing, invece, è definita ACTH dipendente, cioè è caratterizzata da un’eccessiva produzione dell’ormone ACTH da parte dell’ipofisi (80% dei casi) o da organi vari (forma ectopica 20% dei casi). Molto più rara è la Malattia di Cushing legata ad eccesso di CHRH ipotalamico.
Indipendentemente dalla causa, l’effetto si traduce in ipercortisolismo, che determina aumento di peso fino all’obesità, forma del viso cosiddetta a “luna piena”, cute con striae rubre (vistose smagliature rosa-violacee), bassa statura, debolezza muscolare, ipertensione arteriosa, iperglicemia e osteoporosi.

Va sospettata in un bambino che mostra un rapido incremento di peso, riduzione della velocità di crescita staturale e ritardo dell’età ossea.

Epidemiologia

La causa principale è iatrogena, soprattutto per l’abuso di preparati di cortisone ad uso locale per dermatiti nei primi anni di vita e ad uso sistemico per malattie respiratorie seguita da forme molto rare e difficilmente stimabili in età pediatrica di Cushing endogeno (0.7-2.4 per milione di persone per anno di cui solo 10% casi pediatrici e di questi il 75-90% sono Malattia di Cushing  e 15% sono ACTH indipendenti).

La diagnosi si basa sul dosaggio del cortisolo e dell’ACTH: nelle forme iatrogene il cortisolo e l’ACTH risulteranno entrambi soppressi; nelle forme con cortisolo aumentato il dosaggio dell’ACTH aiuterà nella differenziazione tra forme ACTH dipendenti e indipendenti. L’imaging surrenalico o ipofisario va eseguito dopo la conferma biochimica della diagnosi.

La terapia del Cushing è chirurgica o farmacologica a seconda dei casi. La terapia delle forme iatrogene consiste nel decalage del cortisone.

Ipotiroidismo

L’ipotiroidismo è una condizione caratterizzata da una insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello di vari tessuti del nostro organismo. A parte le forme congenite, che si diagnosticano alla nascita, dovute ad agenesia, ipoplasia, ectopia o a disormonogenesi, le forme più frequenti sono quelle acquisite. Queste possono manifestarsi in qualunque età, ma soprattutto in età adolescenziale, e sono prevalentemente dovute alla tiroidite linfocitaria cronica autoimmune e meno frequentemente a cause iatrogene (tiroidectomia, trattamento con iodio radioattivo, o assunzione di alcuni farmaci, come amiodarone o litio).

Caratteri clinici e criteri diagnostici

L’ipotiroidismo causa raramente obesità grave, ma deve essere sospettato in presenza di incremento ponderale con rallentamento della velocità di crescita staturale fino alla bassa statura e negli adolescenti in presenza di ritardo o arresto dello sviluppo puberale. Altri sintomi sono astenia, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, stipsi, bradicardia, intolleranza al freddo, etc.

Epidemiologia

Dati sulla reale frequenza della tiroidite linfocitaria in età pediatrica sono scarsi e non sempre omogenei, in parte anche perché i criteri diagnostici sono cambiati nel corso del tempo. La prevalenza infatti oscilla tra 1-2% nella popolazione generale pediatrica con un rapporto di 4:1 a favore delle femmine.

Diagnosi e terapia

La diagnosi si basa sul dosaggio di TSH e FT4, a cui far seguire la determinazione degli anticorpi anti-tireoperossidasi e anti-tireoglobulina, e l’ecografia tiroidea. Il trattamento con tiroxina dovrebbe essere iniziato subito in caso di ipotiroidismo franco, confermato da un fT4 sotto il range di normalità e/o un TSH superiore a 10 µU/ml. 

Le domande dei genitori e come rispondere

  1. D: Perché il cortisone fa ingrassare?
    R:     Il cortisone, se assunto nel lungo periodo e indipendentemente dalla via di somministrazione (per bocca, per via aerosolica, per via intramuscolare o topica), determina aumento della sensazione di fame e della ritenzione idrica. Inoltre, nel tessuto adiposo promuove lipolisi con deplezione del grasso sottocutaneo e liberazione di glicerolo e acidi grassi liberi che si vanno a ridistribuire in zone specifiche quali il tessuto adiposo viscerale, viso e collo.

  2. D: Dopo la sospensione del cortisone gli effetti sul peso saranno reversibili?
    R:     Alla sospensione della terapia cortisonica il peso ritornerà nella norma come nel caso clinico descritto. Tale sospensione deve necessariamente avvenire in modo graduale secondo l’indicazione medica, onde evitare l’insufficienza surrenalica.

  3. D: Mio figlio deve seguire una dieta particolare se è in terapia cronica con cortisone?
    R:     Per ridurre gli effetti collaterali del cortisone, è bene seguire un regime dietetico normocalorico per età, a basso indice glicemico. Associando la dieta alla pratica di una regolare attività fisica, si può contrastare l’accumulo di grasso e aumentare il dispendo energetico. 
  1. D: Perché l’ipotiroidismo fa ingrassare?
    R:     L‘ipotiroidismo causa aumento del peso corporeo poiché la carenza di ormoni tiroidei determina: diminuzione del metabolismo basale e ridotta termogenesi ed aumento di tessuto adiposo per uno spostamento dell’equilibrio a favore dell’accumulo di grasso (lipogenesi) rispetto alla sua degradazione (lipolisi); ritenzione idrica. Tuttavia, solo in rari casi l’obesità dipende dal mal funzionamento della tiroide. Studi italiani hanno evidenziato che i bambini obesi presentano spesso livelli di TSH lievemente aumentati con ormoni tiroidei circolanti e anticorpi nella norma e lievi alterazioni della struttura tiroidea visibili all’esame ecografico. In questi casi non è la disfunzione tiroidea a causare l’aumento di peso ma è, piuttosto, il contrario infatti il TSH si normalizza dopo il dimagrimento.

Caso clinico 1

Agostino, nato a termine AGA; a 3 mesi broncospasmo, da allora episodi recidivanti di bronchite asmatiforme. Da alcuni anni sintomatologia asmatica quasi quotidiana, con benessere solo in estate. In terapia con steroidi per os in maniera molto irregolare betametasone 2 mg/die da 3-4 giorni al mese fino a un massimo di 3 settimane/mese; e terapia con steroidi per aerosol beclometasone 0,8 mg 3/die; fluticasone 125 mcg 2/die budesonide 0,25 mg 2/die.

All’età di 9 aa per la presenza di obesità, strie rubre e ipertricosi pratica su consiglio del pediatra di famiglia esami ormonali da cui risultano bassi valori di Cortisolo 35 ng/ml (80-260) e di ACTH 9 pg/ml (9-52) al mattino. Inviato alla nostra osservazione all’età di 9 anni e 1 mese, all’esame obiettivo presenta obesità marcata, facies lunare, cute normoidratata, strie rubre nei quadranti bassi dell’addome e alla radice degli arti inferiori, peluria dorsale. Mani e piedi piccoli. Addome trattabile e non dolente di difficile palpazione per l’abbondanza del pannicolo adiposo, ma sembra apprezzarsi una massa in ipocondrio sinistro per cui pratica ecografia addome: milza di dimensioni aumentate, fegato aumentato di volume a margini regolari con ecostruttura diffusamente iperecogena (steatosi).

Peso 71 kg Statura128 cm DS della statura -1.02 BMI 43,3 Kg/m2 DS del BMI 4.85 secondo WHO Pressione arteriosa 130/85 mmHg (elevata secondo AAP) Stadio puberale Tanner P2G1

Statura bersaglio 179,5 +/- 8 cm. Per la presenza di obesità e per il riscontro di rallentamento della velocità di crescita lineare, pratica esami di laboratorio che evidenziano normale profilo glicemico e tiroideo (glicemia 77 mg/dl, FT3 4,9 pg/ml FT4 1,4 pg/ml, TSH 1,6 mcU/ml) dislipidemia mista (Colesterolo totale 188 mg/dl Trigliceridi 268 mg/dl) ipertransaminasemia ( AST 45 UI/L  ALT 82 UI/L ) ALP 66 UI/L. Venivano confermati i bassi valori di ACTH e Cortisolo (ACTH < 5 pg/ml (9-130) Cortisolo < 10 ng/dl (50-200) da soppressione esogena dovuta all’incogrua e prolungata assunzione di cortisolo.

La radiografia mano e polso sinistro per età ossea indicava ritardo della maturazione scheletrica di circa 1 anno (età ossea 8 anni) La RMN addome assente processo espansivo nei surreni.

Sulla base dell’anamnesi, dell’esame clinico e degli esami di laboratorio e strumentali si pone diagnosi di Sindrome di Cushing iatrogena.

Viene prescritta profilassi ambientale antiacaro, e terapia con Budesonide per 10 gg al mese e anti-leucotrieni.  Dieta ipocalorica bilanciata.

Dopo 2 mesi e mezzo dall’inizio della terapia si normalizza la pressione arteriosa e si osserva un calo ponderale di 10,2 kg (peso 60,8 kg) e lieve aumento del Cortisolo 13,6 ng/ml

Al follow-up dopo sei mesi ulteriore calo ponderale di 6,8 kg (Peso 54 kg BMI 30,3 BMI SDS 3.70) e ripresa della crescita lineare con VC +5,5 cm e miglioramento della H 133,5 SDS -0.54.

Dagli esami di laboratorio si è avuta normalizzazione del profilo lipidico (Col tot. 102mg/dl, TG 90 mg/dl) delle transaminasi e della fosfatasi alcalina (AST 20 U/L ALT 21 U/L ALP 220 U/L) e di ACTH e Cortisolo (ACTH 138 pg/ml Cortisolo 82 ng/dl).

Da allora il paziente continua la profilassi ambientale antiacaro ed è in terapia di fondo con anti-leucotrieni e Budesonide per 10 gg al mese.

Caso clinico 2

Renato viene inviato a consulenza endocrinologica per insorgenza di obesità da circa due anni.

Familiarità per obesità in parenti di primo grado. Nato AGA. All’esame obiettivo all’età di 13 anni e 6/12 presenta edema del volto, colorito bianco-grigiastro, capelli radi e sottili, F.C. 65 b/m, P.A. 100/70 mmHg; Riflessi rotulei scarsamente evocabili. Peso 60 Kg (90-97c) Statura 139 cm (<3°c einferiore al bersaglio genetico) DS della statura -2.32 BMI 31Kg/m2 (> 95 °c) e DS del BMI 2.93, plica tricipitale 28 mm (> 95°c), circonferenza vita 120 cm (> 95°c), valutazione puberale P4 con volume testicolare di 15 ml

Per la presenza di obesità e bassa statura pratica esami di laboratorio che evidenziano ipercolesterolemia (Colesterolo tot 365 mg/dl LDL-C 260 mg/dl Trigliceridi 83 mg/dl), ipertransaminasemia lieve (AST 40UI/l ALT 42UI/l) ipotiroidismo franco (TSH 832 mcU/ml FT3 0.1 ng/ml FT4 0.1 ng/ml) e positività degli anticorpi anti tireoperossidasi (anticorpi anti TPO 582UI/ml). Pratica, pertanto, sierologia per celiachia risultata negativa (anticorpi antitransuglutaminasi ed antiendomisio assenti). L’ecografia della tiroide conferma un quadro di tiroidite cronica. La valutazione dell’età ossea risulta di 13 anni. All’elettrocardiogramma sono presenti anomalie aspecifiche della ripolarizzazione ventricolare.

Viene posta diagnosi di Ipotiroidismo acquisito, tiroidite cronica, obesità e bassa statura. Inizia terapia sostitutiva con L-Tiroxina con dosaggio crescente fino a 100mcg/die e viene prescritta dieta ipocalorica bilanciata calcolata in base al peso ideale per l’altezza.

Al follow-up dopo sei mesi si riscontra calo ponderale (48 Kg), incremento staturale (142,5 cm), regressione del mixedema crescita dei capelli e normalizzazione del TSH e della colesterolemia.

Risorse digitali per saperne di più

  • Valerio G, Maffeis C, Saggese G et al. Diagnosis, treatment and prevention of pediatric obesity: consensus position statement of the Italian Society for Pediatric Endocrinology and Diabetology and the Italian Society of Pediatrics. Italian Journal of Pediatrics 2018; 44: 88. 
  • Lodish MB, KeilMF, Stratakis  Cushing’s Syndrome in Pediatrics: An Update Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 2018; 47(2):451-462.
  • Conklin A e Hong J. Obesity prevention in corticosteroid-treated patients: Use and effectiveness of strategies for weight management. Clinical Obesity 2019; 9(4):e12312.
  • Rallison ML, Dobyns BM, Keating FR et al. Occurrence and natural history of chronic lymphocytic thyroiditis in childhood. Journal of Pediatrics 1975; 86:675–682.
  • Hanley P, Lord K, Bauer AJ. Thyroid Disorders in Children and Adolescents: A Review. JAMA Pediatrics 2016;170 (10):1008-1019.
  • Licenziati MR, Valerio G, Vetrani I et al. Altered Thyroid Function and Structure in Children and Adolescents Who Are Overweight and Obese: Reversal After Weight Loss. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2019; 104(7):2757-2765.
  • Salerno M, Capalbo D, Cerbone M, De Luca F. Subclinical hypothyroidism in childhood – current knowledge and open issues. Nature Reviews  Endocrinology; 2016;12(12):734-746.