La Sindrome di Prader-Willi

Cos'è, come si manifesta, diagnosi e terapia

Maria Felicia Faienza, UOS Endocrinologia e Malattie Rare Endocrine, A.O.C. Policlinico-Giovanni XXIII, Bari; Dipartimento di Scienze Biomediche e Oncologia Umana Università degli Studi di Bari Aldo Moro

Graziano Grugni, Divisione di Auxologia, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Piancavallo di Oggebbio (VB)

Cos’è e come si manifesta

La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una rara malattia genetica dovuta a difetto dell’imprinting, intendendo con questo termine quel fenomeno di espressione differenziale dei geni a seconda della loro origine parentale, per il quale il gene viene espresso solo se localizzato sul cromosoma paterno oppure su quello materno. Le basi genetiche della PWS risiedono infatti essenzialmente nell’assenza di espressione dei geni paterni, normalmente attivi, presenti nella regione critica 11-13 del braccio lungo del cromosoma 15 (15q11.2-q13). Differenti sono i difetti di base che portano all’alterazione di questa regione: delezione/microdelezione della regione 15q11-q13 sul cromosoma di origine paterna (65-70% dei casi); disomia uniparentale materna (circa 25-30% dei casi); mutazioni del centro di imprinting ed altre forme più rare (2-5%). La PWS rappresenta la causa più frequente di obesità sindromica ed è caratterizzata da un quadro clinico notevolmente complesso, in quanto i segni e i sintomi che la contraddistinguono presentano una particolare cronologia nell’epoca di comparsa ed una diversa evoluzione nel tempo. La PWS si caratterizza per una grave ipotonia in epoca neonatale e nella prima infanzia. L’ipotonia è responsabile delle iniziali difficoltà di alimentazione e scarso accrescimento, ma tende generalmente a migliorare con l’età, soprattutto se viene intrapreso un trattamento fisioterapico precoce. Nei primi giorni di vita, ma più frequentemente nei mesi successivi, si evidenziano caratteristici segni dismorfici quali diametro bifrontale stretto, strabismo, labbro superiore sottile, mani e piedi piccoli. Già in età precoce è possibili rilevare la presenza di scoliosi. Sono inoltre presenti un ritardo delle tappe dello sviluppo psicomotorio. Nella II e III infanzia si segnala una accentuazione del ritardo intellettivo e dell’apprendimento. Fin dai primi mesi di vita possono essere segnalate apnee ostruttive (OSAS: obstructive sleep apnea syndrome) o centrali (CSA). Le prime sono legate alla combinazione della ipotonia e debolezza dei muscoli respiratori con il restringimento del lume faringeo, tipico della sindrome, e vengono successivamente accentuate dalla condizione di obesità. Le CSA sembrano invece dovute ad un disturbo ipotalamico. In età compresa tra 1-6 anni il bambino comincia ad aumentare di peso, anche se una vera e propria iperfagia compare generalmente dopo i 3-4 anni, determinando di conseguenza un aumento dell’adipe soprattutto al tronco ed alla porzione prossimale degli arti. L’iperfagia ingravescente, secondaria all’assenza del senso di sazietà di origine ipotalamica, è responsabile di quadri di obesità grave, importante causa di morbidità e mortalità dei pazienti. Le più frequenti anomalie endocrine associate alla PWS contribuiscono a un quadro clinico caratterizzato da bassa statura, sviluppo puberale incompleto, ipotiroidismo ed iposurrenalismo. La bassa statura è presente in oltre il 90% dei soggetti con PWS; la secrezione di ormone della crescita (GH) è risultata ridotta nel 60-100% dei soggetti in età pediatrica. La statura definitiva del PWS adulto è quasi sempre inferiore alle -2 deviazioni standard, e comunque al di sotto del target genetico. Lo sviluppo sessuale in questi soggetti è tipicamente assente o ritardato per ridotta secrezione delle gonadotropine (ipogonadismo ipogonadotropo) e/o per un deficit periferico (ipogonadismo ipergonadotropo). Nelle età successive si manifestano le complicanze più gravi dell’eccesso ponderale, prevalentemente di natura cardio-respiratoria, metabolica e osteo-articolare, tra cui le OSAS, aggravate dalle concomitanti CSA, ed il diabete mellito di tipo 2. Da segnalare infine i disturbi comportamentali di tipo ossessivo-compulsivo e talora la presenza di vere e proprie psicosi.

Epidemiologia

La sindrome di Prader-Willi colpisce 1: 15.000/1:25000 nati vivi, con una prevalenza media nella popolazione generale di 1: 50,000. Può interessare soggetti sia di sesso femminile che maschile e colpisce tutte le etnie. La maggior parte dei casi è sporadica, rari sono i casi familiari.

Diagnosi e terapia

La diagnosi della sindrome di Prader-Willi viene sospettata sulla base dell’osservazione clinica e confermata dalle indagini genetiche, generalmente già in epoca neonatale. Il test di metilazione (MS-MLPA) rappresenta il “gold standard” per la conferma della diagnosi di PWS ed è il primo esame genetico da richiedere nel caso di sospetto clinico; infatti in caso di normalità del test si esclude nel 99% dei casi la diagnosi. L’ MS-MLPA permette di evidenziare sia il difetto di metilazione della regione critica PWS (che caratterizza tutti i 3 meccanismi molecolari principali alla base della PWS) che la microdelezione dell’allele paterno e di caratterizzarla.

Non esiste una terapia specifica e risolutiva della patologia ma in considerazione dell’ampio spettro clinico è importante realizzare sin dall’età neonatale un programma assistenziale multidisciplinare. La terapia precoce con ormone della crescita ricombinante (dopo i 6 mesi di vita) è ormai considerato il cardine nel trattamento di questa patologia vista la sua dimostrata efficacia nel miglioramento della statura e della composizione corporea (riduzione della massa grassa e incremento della massa magra).

Le domande dei genitori e come rispondere

  1. La diagnosi poteva essere fatta già durante la gravidanza?

I segni con cui si manifesta la PWS durante la gravidanza sono la riduzione dei movimenti fetali e talora il polidramnios, motivo per cui è molto difficile che la diagnosi venga fatta prima della nascita.

La diagnosi prenatale di PWS richiede specifici test genetici che non rientrano nella pratica routinaria di gestione della gravidanza.

  1. Qual è la causa dell’iperfagia?

La causa dell’eccessivo appetito non è completamente nota, ma si ritiene che sia dovuta ad un’alterazione a livello dell’ipotalamo ove sono situati i centri regolatori della fame e della sazietà. I soggetti con PWS non riescono a percepire il senso di sazietà e avvertono uno stimolo continuo all’assunzione di cibo che non è controllato dalla volontà.

  1. Ci sono dei farmaci per controllare l’iperfagia?

Al momento non ci sono farmaci disponibili per il controllo di questo problema. Ai soggetti affetti viene prescritta una dieta ipocalorica e si tenta di educare la famiglia a ridurre quanto più possibile l’accesso al cibo.

  1. La PWS è ereditaria?

L’ereditarietà della PWS, e quindi la possibilità di generare un altro figlio affetto, dipende dal tipo di alterazione genetica. Per chiarire al meglio tali aspetti, ai genitori è sempre consigliato il counseling genetico.

  1. Che cos’è l’ormone della crescita?

L’ormone della crescita è un importante presidio terapeutico che viene utilizzato nel trattamento dei soggetti con PWS per migliorare la statura e la composizione corporea in quanto contribuisce a ridurre la quantità di tessuto adiposo in favore del tessuto muscolare. È una terapia sicura ed efficace che prevede la somministrazione quotidiana sottocutanea.

Caso clinico 1

Marco è nato a 35 settimane di età gestazionale da taglio cesareo urgente per gestosi ipertensiva e ritardo di crescita intrauterino riscontrato già all’ecografia del II trimestre. Alla nascita ha presentato distress respiratorio e ha necessitato di ventilazione meccanica non invasiva per quattro giorni. All’esame obiettivo Marco mostrava ipotonia generalizzata, riduzione della motilità spontanea, dismorfismi facciali (naso a sella, basso impianto dei padiglioni auricolari, palato ogivale, bocca a V rovesciata) e criptorchidismo bilaterale. Per suzione ipovalida è stato alimentato con sondino naso-gastrico per le prime due settimane di vita. In considerazione della persistenza del quadro clinico, a 15 giorni di vita è stata eseguita l’indagine genetica per sindrome di Prader Willi che ha mostrato la presenza di una microdelezione della regione 15q11-q13. Marco ha subito avviato un percorso di follow up multidisciplinare. Il trattamento fisioterapico precoce ha consentito un buon recupero del tono muscolare con acquisizione, seppure ritardata, delle principali tappe dello sviluppo psico-motorio. Marco ha avviato il trattamento con ormone della crescita a 3 anni con notevole beneficio. Attualmente Marco ha 10 anni e i principali problemi che i genitori riportano sono la fame cronica, il ritardo cognitivo, i disturbi del comportamento e frequenti escoriazioni cutanee. Tuttavia, Marco ha un carattere affabile e presenta una buona integrazione sociale. 

Caso clinico 2

Carla è nata a 39 settimane di età gestazionale da taglio cesareo elettivo per problematiche materne, dopo gravidanza caratterizzata allo screening del I trimestre da aumento della translucenza nucale, per cui veniva eseguita villocentesi risultata nella norma. Alla nascita peso, lunghezza e circonferenza cranica erano adeguati per l’età gestazionale. In terza giornata è stato riscontrato calo ponderale superiore al 10% e la mamma riferiva crisi di cianosi durante le poppate, pertanto Carla veniva ricoverata in Terapia Intensiva Neonatale. All’esame obiettivo la piccola appariva iporeattiva con riflessi arcaici non elicitabili in assenza di particolari dismorfismi. Vista la persistenza dell’ipotonia e dell’areflessia in assenza di suzione valida veniva richiesta una consulenza genetica che poneva il sospetto di Sindrome di Prader Willi confermato dall’indagine genetica che mostrava una condizione di disomia uniparentale materna. L’accettazione genitoriale della diagnosi non è stata semplice ed è stato avviato un percorso di sostegno psicologico familiare. Attualmente Carla ha 2 anni e mezzo, non ha ancora iniziato la terapia con ormone della crescita e segue un percorso di psicomotricità che le sta permettendo notevoli progressi.