La Sindrome di Turner

di Yasmin Al Naber e Luigi Memo

UOC Pediatria, Ospedale San Giovanni e Paolo, Venezia

La sindrome di Turner (ST) è una delle più frequenti sindromi cromosomiche ed è legata a monosomia parziale o totale di uno dei due cromosomi X. Ha una prevalenza di 1/2.000-1/2.500 neonati di sesso femminile.

Tale sindrome è caratterizzata da deficit di crescita staturale, con bassa statura definitiva (in media 145-150 cm) ed amenorrea primaria (sterilità) come conseguenza dell’involuzione delle ovaie (disgenesia gonadica). Nella ST possono essere presenti anche anomalie renali (ad esempio rene a ferro di cavallo, duplicazione totale o parziale del sistema collettore) ed anomalie cardiache nel 15% al 50% dei casi (nella maggior parte dei casi si tratta di valvola aortica bicuspide, coartazione dell’aorta, stenosi della valvola aortica e prolasso della valvola mitrale, dissezione aortica).

I soggetti affetti da ST hanno un rischio aumentato di sviluppare ipoacusia, diverse malattie autoimmunitarie (tra cui patologie tiroidee e celiachia) e diabete mellito tipo 2 associato ad obesità nell’età adulta.

La ST di norma non si associa a ritardo mentale, ma, sia pur raramente, è stata riportata difficoltà di apprendimento.

PERCHE’ IL PEDIATRA PUO’ SOSPETTARLA?

 La ST può essere sospettata:

• in epoca prenatale, nel caso l’ecografia fetale mostri alcune anomalie morfologiche come edema o igroma cistico, anomalie cardiovascolari o renali.
• in una neonata, in presenza di linfedema delle mani e dei piedi ed eventuale cardiopatia
• in una bambina, in caso scarso accrescimento e dismorfismi anche molto lievi e/o ritardo di pubertà e/o cardiopatia
• in epoca puberale/adulta in caso di amenorrea o fertilità subnormale

CARATTERISTICHE CLINICHE SALIENTI  

• Bassa statura: con statura finale al di sotto del target genetico familiare in circa il 95% dei casi. Si ha una riduzione della crescita staturale durante l’infanzia (l’arto inferiore è ridotto rispetto al tronco) e non si verifica lo spurt accrescitivo al momento della pubertà per la mancanza di ormoni sessuali prodotti dall’ovaio. In età adulta queste ragazze presentano una statura media di circa 142.5 cm e quindi di circa 20 cm inferiore rispetto alla popolazione femminile di riferimento.
• Infertilità/ fertilità sub-normale: in più del 90% dei casi, come conseguenza della disgenesia ovarica (da ipoplasia ad assenza degli elementi germinali). Sono comunque descritte anche donne Turner fertili con cicli mestruali regolari, soprattutto in caso di mosaicismo.
• Difficoltà di apprendimento e deficit nelle prestazioni non verbali: in particolare nelle prestazioni matematiche, nella organizzazione visuo-spaziale e deficit attentivi, pur in presenza di una intelligenza nella norma
• Linfedema congenito: solitamente regredisce nella prima infanzia, anche se può persistere un po’ di edema sul dorso delle dita di mani e piedi. In alcuni casi è stata descritta una recrudescenza di tale sintomatologia in associazione a terapia con ormone della crescita o a terapia ormonale sostitutiva.
• Anomalie toraciche: torace ampio “a scudo”, con aumentata distanza dei capezzoli che possono essere ipoplasici/invertiti (80% dei casi).
• Dismorfismi facciali: palato stretto, mandibola poco sviluppata, epicanto, anomalie auricolari (orecchie grandi, a basso impianto e staccate), collo corto, attaccatura posteriore dei capelli bassa e pterigio
• Anomalie scheletriche: cubito valgo ed altre anomalie del gomito; anomalie del ginocchio (esostosi tibiale mediale), V matacarpo e metatarso corti, dislocazione dell’anca, displasia ossea con anomalie della trabecolatura.
• Anomalie di cute ed annessi: in particolare numerosi nevi pigmentati, cute ridondante, alterati solchi palmari, displasia ungueale, aumentata predisposizione alla formazione di cheloidi
• Malformazioni renali: rene a forma di cavallo, doppio distretto renale e altre alterazioni minori (>60%)
• Anomalie cardiache: valvola aortica bicuspide (30%), coartazione dell’aorta (10%), stenosi della valvola aortica, prolasso della valvola mitralica, e dissezione aortica in età adulta.
• Ipoacusia: in oltre il 50% dei casi. In particolare le ipoacusie trasmissive si rilevano nel 37% di queste pazienti e le forme di ipoacusia neurotrasmissiva nel 20%, soprattutto nell’età adulta.

Occasionalmente sono inoltre state descritte anomalie oculari (ptosi, strabismo, ambliopia, cataratta), malformazioni del SNC (agenesia/ipoplasia del corpo calloso ed anomalie cerebellari), maggiore incidenza di ipertensione, diabete mellito, steatosi epatica e malattie autoimmuni come celiachia, morbo di Crohn e ipotiroidismo

Quando la monosomia X è presente in mosaico, generalmente, i segni clinici possono essere molto più sfumati o addirittura assenti; spesso tale riscontro è infatti casuale, in donne asintomatiche, nel corso di accertamenti eseguiti per motivi non correlati con la patologia. In questi casi è però evidenziato un aumento del rischio di menopausa precoce.

COME CONFERMARLA 

La diagnosi si basa sull’esecuzione di una analisi del cariotipo, che mette in evidenza l’assenza di uno dei due cromosomi X; nei casi di monosomia completa (30-40%), tutte le cellule presentano tale assetto, mentre i soggetti con mosaicismo (60-70%) presentano una quota variabile di cellule 45,X ed una quota normale 46,XX

Nei rimanenti casi è possibile mettere in evidenza la presenza di modificazioni della struttura, definiti riarrangiamenti del cromosoma X: isocromosoma [X i(Xq)], ad anello [r(X)], delezione del braccio lungo o del braccio corto della X [del(X)].

E possibile inoltre la presenza, in una linea cellulare in mosaico, di materiale del cromosoma Y, che può esporre al rischio di insorgenza di gonadoblastoma.

COMPLICANZE MAGGIORI E PROGNOSI

Buona parte degli embrioni con cariotipo 45,X (presente nell’1,5% dei concepimenti) va incontro ad aborto spontaneo o a mortalità fetale intrauterina (99% dei casi).

L’aspettativa di vita dei soggetti con ST che giungono alla nascita, sembra essere poco inferiore a quella della popolazione generale ed essere correlata principalmente ai difetti cardiaci congeniti.

E’ inoltre stata documentata una più elevata incidenza di dilatazione aortica ad insorgenza in epoca adulta.

La più elevata morbidità dei soggetti con ST è principalmente secondaria alla maggiore incidenza di diabete mellito, ipertensione, patologia ischemica cardiaca e patologie autoimmuni (ipotiroidismo, celiachia).

Lo sviluppo cognitivo è solitamente regolare, ed il QI medio si pone nei limiti di norma. Sono tuttavia stati riportati più frequentemente nelle pazienti con ST deficit nelle prestazioni non verbali, in particolare nelle prestazioni matematiche, nella organizzazione visuo-spaziale, nelle abilità motorie (in particolare nella coordinazione) e deficit di attenzione.

Si segnala inoltre una più elevata incidenza di difficoltà nell’interazione sociale e di problemi psicolgici (soprattutto bassa autostima e depressione in epoca adolescenziale).

Studi relativi alla qualità della vita nelle pazienti con ST riportano un’immagine di ragazze che raggiungono buoni livelli di istruzione, ma spesso isolate, con difficoltà maggiori rispetto alla popolazione di riferimento nella vita relazionale.

Il coinvolgimento neuro-psicologico sembra essere correlato al deficit di estrogeni, che svolgono un ruolo importante nello sviluppo del cervello.

Diversi studi evidenziano inoltre una significativa sofferenza connessa alla ridotta fertilità.

FOLLOW UP E TERAPIA

E’ innanzitutto fondamentale un attento controllo della crescita staturale e una pronta  presa in carico presso un servizio di Endocrinologia Pediatrica per valutare l’indicazione all’utilizzo dell’ormone della crescita biosintetico. Tale terapia ad alte dosi e per lunghi periodi di tempo, determina un buon guadagno staturale e un miglioramento della statura definitiva: molte delle ragazze trattate con GH riescono a superare i 150 cm potendosi porre nel range di normalità. La terapia con GH biosintetico deve essere iniziata precocemente e proseguita fino al raggiungimento della statura definitiva e necessita di regolari controlli clinici, laboratoristici ed endocrinologici.

All’età puberale se non compaiono segni spontanei è consigliato inoltre l’utilizzo di terapia ormonale sostitutiva, per garantire lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e per mantenere una buona integrità tessutale e ossea.

In relazione alle caratteristiche della sindrome di Turner, è inoltre importante per le pazienti il seguente follow up:

– ecografia addominale, con particolare attenzione alla morfologia renale;

– valutazione audiometrica (da ripetersi ogni 5 anni, salvo diversa indicazione dello specialista audiologo);

– controllo annuale della funzionalità tiroidea;

– controllo ecocardiografico ogni 5 anni, per lo screening di dilatazione/dissezione aortica (salvo specifica indicazione dello specialista cardiologo);

– valutazione e presa in carico psicologica per la prevenzione delle eventuali problematiche legate all’accettazione della propria patologia e per un migliore inserimento nel sociale

In caso di diagnosi prenatale di ST, dato il maggior rischio di aborto spontaneo e morte endouterina, la gravidanza deve essere seguita presso un centro di gravidanze a rischio dove andranno eseguiti un’ ecocardiografia fetale ed un’ accurata ecografia morfologica intorno alla 19-20ª sg.