Sindrome da microdelezione 22q11.2: storia naturale e clinica

Si ritiene che sia presente in 1/68 neonati con cardiopatia congenita e sia la causa più comune di palatoschisi sindromica

di Luigi Memo e Al Naber Yasmin

Ambulatorio di Genetica Clinica, Ospedale San Giovanni e Paolo, Venezia

La sindrome da microdelezione 22q11.2 (Del22q11.2) rappresenta la più comune condizione clinica da microdelezione cromosomica osservata nell’uomo con un’incidenza stimata di 1: 1.000-4.000 nati vivi (risulta difficile stabilirla esattamente vista la grande variabilità clinica delle manifestazioni cliniche e il possibile mancato riconoscimento nei casi con quadro clinico sfumato).

Si ritiene che sia presente in 1/68 neonati con cardiopatia congenita e sia la causa più comune di palatoschisi sindromica.

Tale delezione è stata osservata nella maggior parte dei pazienti con sindrome di DiGeorge, sindrome Velo-Cardio-Facciale o sindrome di Shprintzen, sindrome di Takao o “conotruncal anomaly face” e in alcuni pazienti con sindrome di Cayler e sindrome Opitz G/BBB [tutte queste condizioni inizialmente descritte come entità autonome da specialisti di branche diverse, vengono ora raggruppate sotto la comune dicitura di “sindrome da microdelezione 22q11.2”]

Clinicamente è caratterizzata da cardiopatia congenita, anomalie del palato, deficit immunitario, ipocalcemia neonatale, dismorfismi facciali, difficoltà di linguaggio e di apprendimento e disturbi del comportamento con un’estrema variabilità clinica sia inter- che intra-familiare. In aggiunta alle caratteristiche fenotipiche principali è descritto il coinvolgimento occasionale di numerosi altri organi e apparati.

Alla nascita il pediatra deve sospettare la Del22q11.2 nei neonati con cardiopatia congenita, anomalie del palato, ipocalcemia e dismorfismi facciali.

Le cardiopatie congenite si osservano in oltre il 75% dei soggetti affetti e rappresentano il principale criterio diagnostico. Si osservano soprattutto i difetti conotruncali e la loro gravità clinica è inversamente proporzionale all’età di esordio dei sintomi.

Deve essere inoltre sospettata nel bimbo più grandicello se il paziente presenta accanto a difficoltà nell’apprendimento, lievi dismorfismi facciali, insufficienza velofaringea (voce nasale), palatoschisi corretta chirurgicamente e/o cardiopatia congenita operata, ipoacusia, infezioni ricorrenti.

Le anomalie del palato sono presenti in quasi il 70% dei pazienti. L’anomalia più frequente è l’insufficienza velo-faringea ma sono descritte anche stenosi glottica e laringomalacia. Comuni sono anche l’ugola bifida e la schisi del palato sottomucosa.

Spesso i bambini con Del22q11.2 hanno difficoltà a coordinare il meccanismo di suzione/deglutizione/respiro per cui presentano disturbi dell’alimentazione, indipendentemente dalla presenza di difetti cardiaci e/o del palato. L’alterata motilità dei muscoli orofaringei e dell’esofago può portare a reflusso gastroesofageo ed esofagite.

I dismorfismi craniofacciali sono tipici: volto allungato, ipertelorismo, epicanto, fessure palpebrali strette e dirette verso l’alto e l’esterno, ptosi palpebrale, ipoplasia della regione malare, naso lungo, con radice prominente, punta bulbosa e ipoplasia delle ali, padiglioni auricolari piccoli, anteversi, lievemente dismorfici, bocca piccola e tenuta prevalentemente aperta e asimmetrica (soprattutto durante il pianto), retrognazia.

Circa il 77% dei soggetti presenta deficit immunitari, soprattutto per quanto riguarda l’immunità cellulo-mediata correlata ad aplasia/ipoplasia timica che può determinare riduzione del numero fino alla completa assenza e/o un’alterata funzionalità dei linfociti T. L’ipocalcemia secondaria a ipoparatiroidismo si osserva in circa il 50% dei pazienti, soprattutto in epoca neonatale e tende a normalizzarsi spontaneamente, anche se può verificarsi, nell’età adolescenziale o adulta in situazioni di stress quali interventi chirurgici o infezioni gravi.

Più raramente sono descritte malformazioni gastrointestinali, renali, anomalie scheletriche e del SNC.

Nei bambini con Del22q11.2 si possono osservare ritardo nell’acquisizione delle tappe motorie, ritardo del linguaggio, ritardo dell’apprendimento in oltre l’80% dei pazienti e la presenza di un profilo comportamentale nell’ambito dei disturbi dello spettro autistico.

Molti soggetti presentano inoltre deficit nell’articolazione delle parole e anomalie della voce (che risulta ipernasale).

Le infezioni delle vie respiratorie sono frequenti, anche come conseguenza delle malformazioni presenti (cardiopatia, anomalie laringotracheoesofagee, ernia diaframmatica, malformazioni esofagee, alterata motilità gastrointestinale) oltre che dei deficit immunitari.

L’associazione di anomalie del palato e anomalie dei linfociti T spiega l’alta frequenza di otiti medie e sinusiti croniche che possono portare a ipoacusia di tipo trasmissivo.

Frequente il riscontro di stipsi, specie in presenza di anomalie intestinali.

Più frequentemente rispetto alla popolazione generale si osservano disturbi su base autoimmune quali artrite reumatoide giovanile, spesso poliarticolare, porpora trombocitopenica idiopatica, neutropenia autoimmune e malattia celiaca. Meno frequentemente sono stati descritti casi di anemia emolitica, pancitopenia autoimmune, tireopatia autoimmune (malattia di Graves) e diabete mellito.

Nelle femmine si può avere amenorrea primaria per presenza di malformazioni uterine.

Il quadro clinico della condizione è dovuto a una delezione a carico del braccio lungo di un cromosoma 22 (banda q11.2): la delezione nella sua forma classica, presente in oltre il 90% dei soggetti, ha un’estensione di circa 3Mb mentre in una percentuale minore (7-8%) risulta più piccola, pari a circa 1,5 Mb e definita come “regione critica per la DiGeorge/Velocardiofacciale”. In oltre il 90% dei soggetti la delezione è insorta de novo mentre nel restante 10% è ereditata da uno dei genitori, spesso asintomatico.

La maggior parte delle delezioni viene identificata ricorrendo all’analisi FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) con sonde specifiche per la regione 22q11.2.

Negli ultimi anni l’applicazione di nuove metodiche quali array-CGH (Comparative Genomic Hybridization), WGA (Whole Genome/SNP arrays) e MLPA (Multiplex Ligation-depedent Probe Amplification) ha permesso di identificare delezioni “atipiche” di dimensioni minori confermando così la diagnosi in soggetti con quadro clinico tipico e indagine FISH negativa.

Non esiste una terapia risolutiva, ma la qualità di vita dei pazienti può essere notevolmente migliorata attraverso una presa in carica precoce e pluridisciplinare (genetista, il cardiologo, l’endocrinologo, il neurologo, il chirurgo plastico, l’immunologo, lo psichiatra, il pediatra).

La mortalità, grazie anche alla precocità della diagnosi e alle migliorate opzioni terapeutiche, è relativamente bassa: in età pediatrica il 4% dei pazienti affetti decede a causa delle complicazioni, soprattutto cardiache, collegate alla condizione clinica.