Le immunodeficienze congenite, “paradigma della medicina di precisione”

Intervista a Claudio Pignata, Presidente Società Italiana Ricerca Pediatrica

Le Immunodeficienze congenite rappresentano un gruppo eterogeneo di rare malattie genetiche caratterizzate da anomalie di sviluppo oppure del funzionamento di varie componenti del sistema immune. Gli individui che ne sono affetti, soprattutto bambini e adolescenti, ma anche adulti, soffrono di infezioni ricorrenti, spesso gravi o di difficile trattamento. Talvolta, a secondo del tipo di difetto genetico, i pazienti possono presentare anche malattie autoimmuni, predisposizione a tumori, allergie o sintomi legati al coinvolgimento di altri organi che possono mascherare il mal funzionamento del sistema immune. In alcuni casi, se non prontamente identificate e trattate, queste malattie possono avere una prognosi infausta, in particolare nei bambini che presentano le forme più gravi (Immunodeficienza Grave Combinata). “Il campo degli errori congeniti del sistema immune si sta evolvendo rapidamente grazie ai recenti progressi nel sequenziamento molecolare”, afferma il Professor Pignata che in questa intervista racconta come i progressi della medicina di precisione stanno cambiando la storia naturale di queste malattie.

Quante sono le immunodeficienze oggi note?

Ad oggi sono note più di 450 forme geneticamente distinte. Ma questo è un numero destinato a crescere progressivamente, perché grazie alle nuove tecnologie per la diagnosi funzionale e molecolare, sarà possibile identificarne un numero sempre maggiore. Nella maggior parte dei casi sono causate da difetti genetici che talvolta vengono ereditati dai genitori. In alcuni casi i genitori sono portatori asintomatici. Spesso, tuttavia, insorgono per la prima volta nel bambino che ne è affetto. Altre forme possono essere causate da anomalie a carico dei cromosomi o da problemi che insorgono durante la gravidanza. Tra le forme più gravi ci sono le Immunodeficienze Gravi Combinata (SCID), in cui le alterazioni immunologiche riguardano tutte le componenti del sistema immune. I bambini, apparentemente sani alla nascita, presentano infezioni gravi e fatali se non prontamente identificate e trattate. Possono inoltre presentare grave ritardo di crescita, diarrea che non si risolve, gravi problematiche cutanee. Un altro esempio invece è rappresentato dall’agammaglobulinemia di Bruton, in cui vi è invece un difetto di sviluppo dei linfociti B e conseguente incapacità a produrre anticorpi. Questi bambini giungono alla nostra osservazione perché hanno storie di otiti e polmoniti ricorrenti.

Quanti bambini colpiscono?

Le Immunodeficienze congenite sono malattie rare ma certamente sottostimate. Hanno un’incidenza variabile da 1 ogni 400 nati per quanto riguarda il deficit di IgA, 1 a 2.000 per la sindrome di DiGeorge e 1:50.000 per quanto concerne le forme più gravi. Tuttavia l’esperienza con gli screening neonatali dimostra che molti casi non vengono diagnosticati.

Quali sono le difficoltà nel diagnosticarle?

Il primo ostacolo alla diagnosi è rappresentato dal mancato riconoscimento dei campanelli di allarme da parte del pediatra di famiglia, del medico di medicina generale o di pronto soccorso, dove spesso questi pazienti si recano per la comparsa di gravi problematiche acute. Una volta posto il sospetto è fondamentale il tempestivo invio del paziente presso un centro di III livello con esperienza nella diagnosi e cura delle immunodeficienze congenite evitando di ricoverare il paziente sospetto in reparti di malattie infettive in cui essi verrebbero esposti a ulteriori contagi. Presso il Centro di III livello, che si auspica sia presente uno in ciascuna Regione, occorre eseguire rapidamente test diagnostici funzionali e molecolari per la conferma della diagnosi e per la scelta della terapia più appropriata. La procedura salvavita per le forme gravi è rappresentata dal ricovero in ambiente sterile dotato di letto a flusso laminare in attesa delle terapie risolutive. Gli screening neonatali permetterebbero di diagnosticare un maggior numero di casi. Tuttavia, nonostante gli sforzi, il programma non è ancora stato attivato su tutto il territorio nazionale.

Quali sono state le evoluzioni della medicina negli ultimi anni sia nella diagnosi sia nella terapia?

Forse più di altre discipline mediche, il campo degli errori congeniti del sistema immune si sta espandendo rapidamente grazie ai recenti progressi nel sequenziamento molecolare. Le tecniche di nuova generazione stanno diventando progressivamente più precise, veloci, convenienti e quindi ampiamente disponibili per ricercatori e medici. A parte l’ovvio risultato di aumentare il numero di forme ben definite identificate, questa rapida espansione ha evidenziato l’eterogeneità fenotipica di queste malattie. Le immunodeficienze congenite rappresentano pertanto il paradigma delle Medicina di Precisione, che identificando specifici obiettivi per terapie mirate e volte a correggere specificamente il meccanismo alterato, hanno cambiato considerevolmente la storia naturale di queste malattie. Oggi sono disponibili, infatti, nuovi farmaci biologici e piccole molecole che agiscono in maniera mirata sul meccanismo che determina la malattia. Grazie agli studi recenti di medicina di precisione per alcune forme come il difetto di Adenosina deaminasi e la sindrome di Wiskott Aldrich è possibile offrire ai pazienti oltre al trapianto di cellula staminale ematopoietica anche la terapia genica. In sintesi, grazie alla caratterizzazione sempre più dettagliata a livello molecolare, cellulare e al miglioramento nelle conoscenze dei meccanismi patogenetici che sono alla base di molti di questi disordini, è stato possibile passare da un approccio terapeutico basato esclusivamente su terapie di supporto, come ad esempio il trattamento delle infezioni e delle manifestazioni autoimmuni, alle terapie definitive, come il trapianto di cellula staminale ematopoietica e/o la terapia genica. Inoltre grazie ai progressi in tale ambito sono disponibili terapie personalizzate e di precisione. Rientrano ad esempio in questo gruppo la somministrazione di nuovi farmaci immunomodulatori biologici, gli anticorpi monoclonali, l’utilizzo di piccole molecole con funzione inibitoria o la terapia enzimatica sostitutiva.

Qual è il ruolo della diagnosi prenatale?

Per i futuri genitori con familiarità per immunodeficienze congenite a difetto molecolare noto è possibile offrire la diagnosi prenatale. Le forme gravi (SCID) ed altre forme di Immunodeficienza presentano tutte le caratteristiche necessarie per essere incluse in un programma di screening neonatale: alta mortalità e morbidità, possibilità di cura in caso di riconoscimento precoce, presenza di una fase asintomatica, in cui poter identificare la malattia, presenza di marcatori sicuri che consentano la diagnosi. In molti paesi le Immunodeficienze congenite sono state considerate meritevoli di screening neonatale, e già in alcuni Stati sono state già inserite nei relativi programmi. Si sta lavorando affinché anche in Italia si realizzi un programma di screening allargato su tutto il territorio nazionale.

Su quali obiettivi è importante lavorare prioritariamente per migliorare la qualità della vita dei pazienti?

Migliorare la rete tra Centri di riferimento specializzati e il territorio è un obiettivo prioritario. Semplificare l’accesso alle strutture di riferimento. Affrontare in maniera sistematica i problemi inerenti la transizione del paziente pediatrico al medico dell’adulto, una volta che il paziente abbia superato l’età pediatrica. E’ inoltre auspicabile l’approvazione di un piano sanitario nazionale sulle Immunodeficienze, peraltro già previsto in un proposta di legge ad hoc attualmente in discussione in Commissione parlamentare.