Quando la ricerca cambia il destino. Fabio, Guenda, Thomas, Giovanni. Storie di bambini curati con successo

Dalle immunodeficienze ai tumori: al 77° Congresso della Società Italiana di Pediatria i progressi della medicina di precisone

Come la terapia genica cambia la storia naturale delle patologie

Fabio è nato con la sindrome di Wiskott-Aldrich, una grave patologia genetica rara che compromette irrimediabilmente il sistema immunitario. I suoi genitori lo hanno scoperto quando aveva pochi mesi. A Berlino, città dove la famiglia si è trasferita per lavoro, i medici non hanno soluzioni. Quello di Fabio sembra un destino segnato. La speranza, però, arriva dall’Italia. L’ Istituto San Raffaele Telethon offre, infatti, una possibilità di cura al bambino grazie alla terapia genica (SR-Tiget). Fabio e sua mamma Cecilia si trasferiscono allora a Milano, mentre la sorellina Amelia e il papà tornano a Berlino per garantire alla piccola una vita il più normale possibile. Per 10 mesi la famiglia vive separata, aspettando che Fabio sia nelle condizioni fisiche idonee per ricevere la terapia. Quel giorno finalmente arriva e al piccolo viene effettuato un trapianto di cellule staminali corrette grazie, appunto, alla terapia genica. Passano pochi mesi dalla terapia e scoppia la pandemia. Ad aprile 2020 Fabio e la mamma contraggono il Covid, per il bambino è una prova del nove. Lui, talmente delicato che non avrebbe dovuto prendere neanche un raffreddore, risulta asintomatico. La terapia genica ha dunque funzionato alla grande e il sistema immunitario del bambino ha risposto come doveva. A maggio 2020, dopo un anno e mezzo di lontananza da casa, la mamma e il piccolo possono finalmente rientrare a Berlino. La famiglia si riunisce e Fabio può tornare a vivere senza temere infezioni.

Si chiama, invece, Ada Scid la malattia genetica rara da cui sono affetti Guenda e Thomas, sorella e fratello nati con questa stessa grave immunodeficienza. L’Ada-Scid compromette il sistema immunitario al punto che anche un banale raffreddore può essere pericoloso. I piccoli che ne sono affetti vengono chiamati ‘bambini bolla’ perché costretti a vivere isolati, in un ambiente sterile, protetti da qualsiasi germe perché per loro potenzialmente letale. La malattia è innescata dalla mutazione di un gene chiamato Ada che manda in tilt le difese privandole dei linfociti: le cellule sentinella fondamentali per difendere l’organismo dagli agenti infettivi. È una malattia molto rara, si stima che nascano 15 bambini all’anno in Europa e 350 nel mondo. Guenda era appena nata quando è arrivata la diagnosi che spiegava perché il fratello Thomas, di 4 anni più grande, si ammalasse così spesso e avesse livelli bassissimi di globuli bianchi. A 6 anni la bambina interrompe la prima elementare per curarsi grazie alla terapia genica messa a punto dai ricercatori di Fondazione Telethon all’SR-Tiget. È una terapia a misura di paziente, perché si prelevano le cellule staminali dal midollo osseo, si correggono in laboratorio introducendo il gene terapeutico e poi si reinfondono nel paziente stesso. La cura per Guenda va bene e dopo qualche tempo viene sottoposto alla terapia genica anche Thomas. A tre anni di distanza i bambini stanno bene, non devono più vivere in una bolla e possono guardare con speranza al futuro.

La storia di Giovanni, invece, è iniziata oltre dieci anni fa quando i genitori, Amy e Brad, hanno scoperto che il bambino è nato con la stessa malattia genetica di sua sorella Liviana: la leucodistrofia metacromatica. E’ una malattia genetica che fa perdere la capacità di parlare, di mangiare, fino a quando chi ne è affetto non si arrende del tutto. Per Liviana non c’è stato nulla da fare, la malattia è stata diagnosticata in fase già avanzata. Aver scoperto di Liviana, però, ha consentito ai genitori di agire tempestivamente per Giovanni. Appena saputo che anche lui aveva la stessa malattia, i genitori si sono, infatti, rivolti all’Istituto San Raffaele Telethon di Milano dove era in corso il reclutamento di pazienti ancora senza sintomi per una sperimentazione clinica. Partita dagli Stati Uniti, dove viveva, la famiglia ha trovato in Italia una speranza concreta. Oggi Giovanni ha 16 anni, sta bene, è cresciuto e va scuola come i suoi coetanei.

Fabio, Guenda, Thomas, Giovanni sono bambini che non avevano prospettive ma ai quali la ricerca e le cure personalizzate sono riuscite a dare l’opportunità di vivere una vita normale.

Terapie geniche, farmaci biologici, trattamenti innovativi stanno aprendo nuove opportunità di diagnosi e cura per bambini affetti da alcune immunodeficienze, tumori, malattie ematologiche, ed altre ancora. A fare il punto al 77° Congresso Italiano di Pediatria in programma fino al 21 maggio a Sorrento, alcuni tra i massimi esperti italiani.

“Siamo molto felici di constatare che l’epidemia da Covid-19, che ha marginalizzato tanti ambiti medici, non ha fermato l’impegno della ricerca per offrire ai bambini e agli adolescenti con patologie rare e croniche complesse nuove speranze di cura. Un impegno che può e deve proseguire con sempre maggiori investimenti nella ricerca” afferma Annamaria Staiano, Presidente della Società Italiana di Pediatra.

“Oggi disponiamo di trattamenti veramente innovativi che rientrano nella medicina di precisione, personalizzata, una vera e propria frontiera d’avanguardia per la salute dei bambini”, spiega Giovanni Corsello, Editor in Chief Italian Journal of Pediatrics. Oggi c’è la possibilità “di fare una diagnosi sempre più puntuale non solo della malattia in sé ma anche delle cause di quella patologia in quel bambino, quindi non più solo lo studio del gene ma delle singole mutazioni, dei polimorfismi, delle predisposizioni- evidenzia- Questa diagnosi individualizzata è la premessa per una terapia sempre più personalizzata e di precisione, una terapia che consente di trattare quel singolo bambino con quel problema genetico”.

 

COME CAMBIA LA STORIA NATURALE DELLE PATOLOGIE

“La terapia genica è una strategia terapeutica che ha l’obiettivo di trattare malattie causate da geni difettosi inserendo nelle cellule una copia sana di questi geni. Ciò lo si fa attraverso due tipi di approccio: utilizzando dei vettori virali, ossia dei virus modificati che trasportano all’interno delle cellule il gene sano oppure, più recentemente, attraverso il cosiddetto gene-editing che consente di fare una correzione in un punto più preciso del genoma”, spiega Alessandro Aiuti, primario dell’Unità Operativa di Immunoematologia Pediatrica all’IRCCS San Raffaele di Milano e vicedirettore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica SR-Tiget. Per alcune terapie il successo è ventennale. “La terapia genica per l‘Ada-Scid è stata tra le prime ad essere autorizzata e viene utilizzata in quei pazienti in cui non è disponibile un donatore di cellule staminali ematopoietiche compatibile familiare- spiega Aiuti- Ad oggi sono stati trattati più di 40 bambini nell’arco di 20 anni e sappiamo che la terapia continua a essere efficace perché questi pazienti crescono e sono tutti vivi. E’ un risultato straordinario”. Così come “è un successo la terapia genica che recentemente è stata autorizzata per la leucodistrofia metacromatica, una malattia su cui abbiamo un’esperienza decennale su oltre 40 bambini trattati- sottolinea Aiuti- In questo caso la terapia sfrutta la capacità delle cellule del sangue di andare nei vari tessuti e produrre grandi quantità dell’enzima mancante. In questo modo è in grado di modificare il corso della malattia o arrestando la progressione delle manifestazioni cliniche o rallentandola, soprattutto se i bambini vengono trattati precocemente”.

Ma dalla terapia genica oggi arriva una speranza anche per le forme refrattarie e resistenti di tumori infantili. “Il primo trattamento autorizzato e già utilizzabile con risultati davvero straordinari è quello per la leucemia linfoblastica acuta, il tumore più frequente in età pediatrica”, spiega Andrea Biondi, professore di Pediatria presso l’università degli Studi Milano Bicocca e direttore della clinica pediatrica Fondazione MBBM, Ospedale San Gerardo di Monza. L’esperto fa riferimento alla recentissima strategia immunoterapica denominata CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies) che si basa sulla manipolazione genetica dei linfociti T. “Queste cellule vengono armate con un gene che si chiama Car- spiega Biondi- una sorta di radar che, introdotto artificialmente dentro i linfociti T del sistema immunitario del paziente, riconosce il suo bersaglio e dà il segnale opportuno al linfocita che lo elimina”. In sostanza le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente e modificate geneticamente in modo da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. “Oggi questa terapia è stata autorizzata per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta nei pazienti fino a 25 anni che hanno forme refrattarie e resistenti a più linee di trattamento, si trovano cioè in condizioni per le quali non ci sono opzioni terapeutiche”, sottolinea Biondi.

Ma paradigma della medicina di precisione sono le immunodeficienze congenite, un gruppo eterogeneo di rare malattie genetiche caratterizzate da anomalie di sviluppo oppure del funzionamento di varie componenti del sistema immune. Grazie agli studi recenti di medicina di precisione per alcune forme come il difetto di Adenosina deaminasi e la sindrome di Wiskott Aldrich è possibile offrire ai pazienti oltre al trapianto di cellula staminale ematopoietica anche la terapia genica. In sintesi, “grazie alla caratterizzazione sempre più dettagliata a livello molecolare, cellulare e al miglioramento nelle conoscenze dei meccanismi patogenetici che sono alla base di molti di questi disordini, è stato possibile passare da un approccio terapeutico basato esclusivamente su terapie di supporto, come ad esempio il trattamento delle infezioni e delle manifestazioni autoimmuni, alle terapie definitive, come il trapianto di cellula staminale ematopoietica e/o la terapia genica”, spiega Claudio Pignata, Presidente Società Italiana Ricerca Pediatrica.

C’è poi la medicina di precisione in ambito ematologico dove la ricerca sta riguardando, in particolare, il campo delle malattie rare. Un esempio di successo è quello che sta avvenendo con l’anemia a cellule falciformi, una alterazione genetica dell’emoglobina (la proteina che trasporta l’ossigeno contenuta nei globuli rossi) caratterizzata dalla presenza di globuli rossi a forma di falce. “Fino a pochi anni era una patologia che aveva un solo farmaco a disposizione, ancora oggi molto utile ed efficace. Adesso, però, si sono aggiunti tutta una serie di altri farmaci, alcuni già in commercio e altri in sperimentazione, che riescono a bloccare alcune proteine responsabili della patogenesi, quindi del quadro clinico della malattia. E’ una cosa che fino a qualche anno fa era assolutamente impensabile”, spiega Silverio Perrotta, ordinario di Pediatria all’Università Vanvitelli di Napoli e responsabile della UO di Ematologia e oncologia pediatrica. Non solo, anche per questa patologia “c’è ora il campo della terapia genica che anche in questo caso, come in quello di altre malattie, dà la possibilità di risolvere alla base la patologia”.