Il long Covid in età pediatrica: cosa sappiamo di nuovo

A due anni dall’inizio della pandemia da Covid-19, sono stati compiuti notevoli progressi nella comprensione dell’infezione da SARS-CoV-2 acuta, nella sua gestione e nel suo trattamento e sono stati sviluppati vaccini efficaci in un arco di tempo storicamente breve. Tuttavia, un numero crescente di persone riporta sintomi prolungati dopo la guarigione dal Covid-19, definiti long Covid se la sintomatologia persiste per più di 3 mesi dalla diagnosi dell’infezione acuta. I tassi di prevalenza del long Covid negli adulti e nei bambini riportati in revisioni della letteratura e metanalisi variano notevolmente, da zero fino al 70%, a seconda del disegno dello studio e della qualità metodologica, delle varianti del SARS-CoV-2, dello stato vaccinale, della definizione utilizzata, dei sintomi considerati e della durata del follow-up.

Ad oggi, i meccanismi che causano il long Covid sono ancora poco conosciuti. Nella popolazione pediatrica, l’evidenza sembra suggerire che l’età adolescenziale sia associata a un rischio maggiore di persistenza dei sintomi. In un recente studio svolto presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma è stato valutato se il rischio di long Covid cambia in base alle variazioni di sesso e di età in una popolazione comprendente adulti e bambini, utilizzando i protocolli standardizzati di raccolta dei dati di follow-up sviluppati dai gruppi di lavoro dell’International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium (ISARIC) dell’Università di Oxford.

Metodi e principali risultati
Sono stati analizzati i dati di due studi di coorte prospettici longitudinali su soggetti adulti e pediatrici con infezione da SARS-CoV-2 confermata dalla reazione a catena della polimerasi (PCR) arruolati dal 3 maggio 2021 al 26 settembre 2022 presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma e seguiti poi per 6 mesi. La raccolta iniziale dei dati è stata effettuata da un team di medici tramite intervista diretta, successivamente ai soggetti arruolati è stato chiesto di completare un questionario da soli attraverso un link web inviato per e-mail.
Le principali misure di outcome sono state la descrizione della relazione e la stima dell’interazione tra i due sessi (femmine vs. maschi) e quattro classi di età (≤5, 6-11, 12-50, >50 anni) nel determinare il long Covid durante il periodo di follow-up. Durante il periodo di osservazione, il 62% (575/925) dei bambini e l’85% (383/452) degli adulti hanno riferito almeno un sintomo suggestivo per long Covid a distanza di 3 mesi dalla diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 (test esatto di Fisher p <0,001). In totale, 263/925 (28%) bambini e 319/452 (71%) adulti hanno riferito più di un sintomo. Inoltre, il 34% (157/458) dei bambini e il 64% (226/351) degli adulti hanno riferito sintomi persistenti oltre i 3 mesi. I sintomi più comuni riportati nei bambini sono stati quelli respiratori (36%), neurologici (27%), di affaticamento (20%) e gastrointestinali (19%); negli adulti, i sintomi più comuni sono stati quelli neurologici (66%), di affaticamento (64%), di dolore muscoloscheletrico (63%) e respiratori (57%). L’analisi del tempo alla prima segnalazione di sintomi post Covid-19 ha mostrato che le femmine (di qualsiasi età) non presentavano un rischio significativamente più elevato rispetto ai maschi (Log-rank p = 0,289). Analogamente, non è stata osservata alcuna differenza tra le classi di età (Logrank p = 0,273). L’analisi di sottogruppo, condotta per indagare l’interazione tra sesso ed età, ha mostrato stime di rischio significativamente diverse nelle femmine rispetto ai maschi per classe di età (valore p per l’interazione sesso × età = 0,024). In particolare, la differenza era statisticamente significativa nella classe di età 0-5 anni, dove il rischio era più alto per i maschi (HR: 0,64, 95% CI: 0,45- 0,91, p = 0,012, figura 1A) e nei soggetti di età 12- 50 anni, mentre il rischio era più alto per le femmine (HR: 1,39, 95% CI: 1,04).39, 95% CI: 1,04- 1,86, p = 0,025, figura 1C); nessuna differenza è stata osservata nei soggetti di età compresa tra 6 e 11 anni (HR: 1,09, 95% CI: 0,88-1,35, p = 0,436, figura 1B) e nei soggetti di età >50 anni (HR: 1,19, 95% CI: 0,94-1,50, p = 0,155, figura 1D). L’interazione tra sesso ed età è risultata statisticamente significativa nel complesso per qualsiasi sintomo (p = 0,024), e in particolare per i sintomi respiratori (p = 0,010), dermatologici (p = 0,008) e gastrointestinali (p = 0,030), i problemi del sonno (p = 0,006) e la perdita di appetito o di peso (p = 0,040). Analogamente, l’analisi degli HR per ciascuna categoria di sintomi e fascia d’età ha suggerito che il rischio era più elevato per i maschi nella classe d’età 0-5 anni per quasi tutte le categorie, ma non era statisticamente significativo; e per le femmine nella classe 12- 50 anni per quasi tutte le categorie, e l’associazione era statisticamente significativa per i sintomi cardiovascolari, neurologici, gastrointestinali e del sonno. Sono stati riscontrati HR più bassi ma statisticamente significativi anche per le donne di età superiore ai 50 anni in tutte le categorie, tranne che per i sintomi muscoloscheletrici, sensoriali e di affaticamento. Infine, adottando la tecnica grafica STEPP (figura 2), le differenze tra i due sessi per classe di età sembrano confermare i nostri risultati: il tasso di incidenza cumulativa a 3 mesi di qualsiasi sintomo post-Covid-19 è più alto per le femmine rispetto agli uomini nella fascia di età compresa tra 12 e 50 anni, mentre sembra più basso al di sotto dei 6/7 anni di età (valore di interazione p-value basato sulle stime di incidenza cumulativa = 0,012).

Conclusioni
Questo studio evidenzia l’importanza del genere come fattore di rischio per il long Covid, ma solo in specifiche fasce d’età. In particolare, l’elevato rischio riscontrato nelle donne di età compresa tra i 12 e i 50 anni sottolinea la necessità di approfondire il ruolo degli ormoni sessuali sui processi infiammatori/immunitari e autoimmunitari. Tenere conto di queste differenze nella diagnosi, nella prevenzione e nel trattamento del Covid è un passo fondamentale verso la medicina di precisione. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio incentrato sulla valutazione di come il rischio di long Covid sia modulato dall’interazione tra genere ed età nei bambini e negli adulti. Mentre la nostra analisi complessiva non ha rilevato alcun effetto considerando questi due fattori separatamente, l’analisi dell’interazione suggerisce che le donne di età compresa tra i 12 e i 50 anni presentano un rischio del 40% più elevato rispetto agli uomini di sviluppare long Covid; in particolare, il rischio è risultato tre volte più alto per i sintomi cardiovascolari e due volte più alto per i problemi gastrointestinali e del sonno. La maggiore prevalenza del long Covid nelle donne tra i 12-17 e i 18-50 anni è un indizio importante e a sostegno del ruolo degli ormoni sessuali, anche considerando che l’età media della menopausa naturale è di 51 anni. Tuttavia, considerando che i livelli ormonali variano considerevolmente in un intervallo di età così ampio, sono necessari ulteriori studi al riguardo. Inoltre, è importante studiare il possibile effetto positivo delle varianti virali e dei vaccini anti-Covid nel ridurre la prevalenza di long Covid e valutare se l’eliminazione delle misure restrittive utilizzate per contrastare l’infezione da SARS-CoV-2 ridurrà di per sé i problemi psicologici strettamente legati allo stress cronico che hanno avuto un impatto drammatico sulla salute mentale di bambini e adolescenti.